ESMO 2022 Research Update: el punto de vista de un defensor de los pacientes en investigación

19 de octubre de 2022 - Por Lucha CRC

Conversaciones sobre ensayos clínicos
símbolo de héroe

Para el blog Clinical Trials Conversations de este mes, entrevistamos a Annie Delores, una paciente defensora de la investigación que, tras unirse a los Grupos de Ensayos de CCR del Dr. Tom Marsilje en 2016, ha seguido interesada en buscar opciones de ensayos clínicos. En enero de 2020, se unió al Programa de Formación y Defensa de la Investigación en CCR (RATS) de Fight CRC.

Existen cinco congresos oncológicos principales para la presentación de investigaciones especialmente relevantes para los cánceres gastrointestinales: ASCO Annual meeting, ASCO-GI, AACR, ESMO World GI Symposium y ESMO Annual meeting. El pasado mes de septiembre se celebró en París el Congreso Anual de la ESMO (Sociedad Europea de Oncólogos Médicos). Entrevistamos a Annie, una de las voluntarias de Fight CRC RATS, para que nos ayudara a desentrañar los hallazgos más importantes para nuestra comunidad presentados recientemente en la ESMO.

Noticias de investigación de ESMO 2022

A principios de este año, en ASCO, oímos hablar de notables resultados de la inmunoterapia (anti-PD1) en algunos pacientes con cáncer de recto - aquellos con cáncer de recto en estadios II y III, con deficiencia del sistema de reparación de emparejamientos/inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H). Y las buenas noticias continuaron en la ESMO, para el subconjunto de pacientes con cáncer de colon MSI, ahora con una combinación de inmunoterapias. ¿Puede decirnos algo más al respecto?

El estudio NICHE-2 fue ovacionado en ESMO 2022. La Dra. Myriam Chalabi, de los Países Bajos, presentó datos sobre la respuesta a una dosis de inmunoterapia en pacientes con cáncer de colon en estadio III con MSI. El ensayo mostró 95% respuestas patológicas mayores (67% fueron respuestas patológicas completas, "pCR'). 

Un resultado menos conocido: El estudio también mostró una mayor respuesta en los pacientes con síndrome de Lynch (78% pCR frente a 58% pCR). El Dr. Chalabi habla del Estudio NICHE-2 en esta entrevista ESMO22.

El 15% de todos los cánceres colorrectales pertenecen al subtipo MSI (aproximadamente 10% de los pacientes con cáncer de colon en estadio III). En la actualidad, para las opciones de inmunoterapia, existe el ensayo ATOMIC (inmunoterapia después de la quimio) y el ensayo StandUp2Cancer (inmunoterapia después de la quimio si hay un resultado positivo de ADN tumoral circulante (ADNtc)). La quimioterapia con oxaliplatino puede provocar neuropatía efectos secundarios (que pueden afectar a la capacidad laboral en muchas profesiones (neuropatía en las manos) o aumentar el riesgo de caídas en pacientes de edad avanzada (con neuropatía en los pies). Para los pacientes con cáncer de colon en estadio III, los efectos secundarios de la cirugía, aunque manejables, no son mínimos (problemas intestinales). Disponer de un ensayo en el que se pueda evitar la cirugía o la quimioterapia sería una opción muy interesante para los pacientes y digna de discusión con un oncólogo experto.

¿Qué tal alguna noticia para todos los pacientes (con cáncer de colon o recto), independientemente de las mutaciones o del estado del microsatélite? Siempre buscamos noticias sobre ensayos de fase III que puedan dar lugar a la aprobación de nuevas terapias, lo que conllevaría un cambio de práctica.

Las opciones para los pacientes en estadio IV en líneas posteriores tras la progresión con quimioterapia son limitadas. Así que el ensayo de fase III FRESCO-2 que analiza Fruquintinib (aprobado en China en 2018) debía demostrar la seguridad y la eficacia. La aprobación de la FDA es posible en los próximos meses (fue Fast Tracked en junio de 2020). El ensayo demostró beneficios para los pacientes, así como efectos secundarios tolerables del tratamiento. Esta entrevista con el Dr. Arvind Dasari explica los resultados del ensayo (junto con algunas de sus diapositivas de ESMO22).

Llevo tiempo observando este ensayo. Ha habido 33 ensayos en China, cuatro en EE.UU. (uno de los cuales también se estaba reclutando en Europa) y uno en Australia para fruquintinib. Hay dos ensayos abiertos en EE.UU. (uno de ellos es para pacientes con cáncer colorrectal y combina inmunoterapia): NCT04577963). Hay 23 ensayos abiertos en China, ya que los investigadores están combinando fruquintinib con otras quimioterapias, biológicos o inmunoterapias, así como trasladando el uso de fruquintinib a líneas terapéuticas más tempranas.

Los pacientes querrán tener en cuenta los posibles beneficios, así como los efectos secundarios, especialmente en comparación con opciones como el regorafenib (Stivarga®) o TAS-102 (también conocido como trifluridina-tipiracilo) (Lonsurf®). Aunque hay pacientes que se benefician de Stivarga y Lonsurf, los efectos secundarios pueden ser problemáticos.

Después de la quimioterapia, los oncólogos tienen que tener en cuenta muchos factores a la hora de prescribir un tratamiento a sus pacientes (factores de riesgo, comorbilidades, etc.), ya que la hipertensión fue uno de los efectos secundarios de grado 3, que puede ser relevante para su recomendación de fruquintinib. El ensayo fue una comparación con un placebo, por lo que los oncólogos tendrán en cuenta los datos históricos de Lonsurf.® y Stivarga® para la supervivencia libre de progresión. Pero los datos de efectos secundarios comunicados a la ESMO pueden ser muy importantes para sus recomendaciones.

¿Ha habido algún hallazgo pertinente para los enfermos de cáncer colorrectal con mutaciones particulares? ¿Alguna novedad en el ámbito de las terapias dirigidas?

En los últimos años, los tratamientos dirigidos contra KRAS G12C han reclutado a pacientes de distintos tipos de tumores. El sotorasib (Lumakras®) cuenta con una aprobación acelerada de la FDA para el cáncer de pulmón no microcítico.

Pero en el cáncer colorrectal, una monoterapia (un fármaco dirigido administrado por sí solo) no aportó suficientes beneficios para tal aprobación. Los investigadores que trabajan en otra mutación del cáncer colorrectal, BRAF V600e, aprendieron en el estudio BEACON que el uso de un doble bloqueo de un tratamiento dirigido con un inhibidor del EGFR funcionaba para obtener una mejor respuesta en los pacientes con BRAF V600e (lo que llevó a que el doblete BEACON se convirtiera en el estándar de tratamiento aprobado por la FDA).

Del mismo modo, para el tratamiento del cáncer colorrectal KRAS G12C, los investigadores han añadido un inhibidor del EGFR: cetuximab (con adagrasib, en el ensayo KRYSTAL-1) o panitumumab (con sotorasib, en el estudio CodeBreak-101). Ambos ensayos clínicos muestran ahora mejoras en la tasa de respuesta, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global de los pacientes de los ensayos KRYSTAL-1 y CODEBREAK-101 (en comparación con los ensayos anteriores de los investigadores con estos dos fármacos).

Aunque KRAS G12C constituye aproximadamente el 2% de los cánceres colorrectales, esta inhibición dual de la vía MAPK puede convertirse en una estrategia en otros ensayos dirigidos contra KRAS. Estos ensayos se encuentran ahora en la fase inicial de monoterapia para establecer su seguridad y eficacia. Se están estudiando otras intervenciones en la vía MAPK: Inhibidor de SHP2, inhibidor de SOS-1, inhibidor de MEK e inhibidores de ERK.

Desde que se descubrió que el gen KRAS G12C era "farmacogénico", se ha investigado e invertido mucho en diversos enfoques dirigidos contra KRAS. Los ensayos se ofrecen en el contexto metastásico de segunda línea, pero también hay ensayos de KRAS para aquellos con enfermedad residual mínima (NED en las exploraciones, resultado positivo de ctDNA). 

Esta área de investigación sobre KRAS avanza rápidamente, y para el 40% de los pacientes en estadio IV con una mutación en KRAS, es muy recomendable consultar la investigación sobre KRAS en todas las conferencias importantes.

Los resultados del ensayo MOUNTAINEER-2 continúan su trifecta de presentaciones en congresos oncológicos de verano (ASCO, World GI, ESMO). Este ensayo sin quimioterapia está destinado a pacientes con cáncer colorrectal HER2 positivo (HER2+). Las tasas de respuesta son bastante buenas y los efectos secundarios del tratamiento manejables.

Aunque el HER2+ no es frecuente (alrededor del 3%) en todos los pacientes con cáncer colorrectal, aproximadamente uno de cada siete pacientes con cáncer rectal presenta esta mutación seleccionable. También es más frecuente en pacientes con cáncer de colon del lado izquierdo, por lo que se recomienda realizar pruebas para detectar esta mutación.

El Dr. Strickler es más bien un héroe silencioso de la investigación científica. Observó que las pacientes HER2+ respondían de forma diferente a un tratamiento y se dirigió a la empresa farmacéutica Seattle Genetics (no confundir con SEAGEN, que es otra empresa) para que iniciara un estudio. Debido a los resultados positivos del primer ensayo MOUNTAINEER, las directrices de la NCCN sugieren ahora que los oncólogos consideren la posibilidad de realizar ensayos con trastuzumab (Herceptin®) en combinación con otros medicamentos como opción de segunda línea. En este Congreso anual de la ESMO, el Dr. Strickler informó de la resultados del estudio de fase II MOUNTAINEER-2.

Entrevista con el Dr. Strickler (de ESMO World GI, julio de 2022) sobre cómo tucatinib más trastuzumab produce una actividad antitumoral clínicamente significativa en el cáncer colorrectal metastásico HER2+.

El siguiente juicio, el Estudio MOUNTAINEER-3El ensayo, que cuenta ya con 25 centros y 400 pacientes, está llevando este tratamiento a la primera línea de tratamiento. El ensayo probará si las tasas de respuesta pueden ser aún mayores en una línea de tratamiento más temprana y si hay una respuesta duradera más prolongada a este tratamiento bien tolerado. El ensayo también está abierto a pacientes HER2+ en estadio III que progresen a estadio IV (si la quimioterapia se completó más de seis meses antes de la inscripción). En esta entrevista de julio, El Dr. Strickler habla de este ensayo de fase III que ahora está reclutando.

Ha sido un gran resumen de las noticias de ESMO 2022 que nos afectan, nos impactan y nos importan. Gracias, Annie, por ayudarnos a comprender los avances y hacia dónde se dirige la investigación.

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