2022 GI ASCO Estudios de Ensayos Clínicos

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En esta serie, esperamos cubrir los ensayos prometedores que se están inscribiendo, las lecciones aprendidas de investigaciones anteriores, la logística y los recursos para unirse a un ensayo clínico, y proporcionar actualizaciones relevantes y oportunas para nuestra comunidad de cáncer de colon y recto. 

2022 GI ASCO

El mes pasado concluyó la conferencia 2022 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica Gastrointestinal (GI ASCO) e investigadores de todo el mundo se reunieron para debatir las últimas actualizaciones de la investigación en cánceres gastrointestinales. Pedimos a nuestras campeonas en ensayos clínicos, Maia y Manju, que describieran algunos de los estudios de investigación más relevantes de 2022 GI ASCO para ayudar a nuestra comunidad a comprender los avances y hacia dónde se dirige la investigación.

Si aún no conoces a Maia o Manju, puedes saber más sobre ellas aquí!

Here are the studies that Maia and Manju are most excited about from 2022 GI ASCO

Maia:

El primero de 2022 GI ASCO es el ensayo de fase Ib / II de onvansertib (PCM-075, inhibidor de PLK1) en combinación con FOLFIRI + bevacizumab en el tratamiento de segunda línea de KRAS-mutated cáncer colorrectal metastásico (CCRm). En el tratamiento de segunda línea de pacientes con mCRC con diversas mutaciones de KRAS, la combinación de onvansertib y FOLFIRI-bev fue bien tolerada. Se produjeron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento de escasa gravedad, que fueron tolerables, y mostró una prometedora tasa de respuesta global (ORR) superior a 30% y una supervivencia libre de progresión superior a nueve meses. El estudio demostró que un descenso temprano de la presencia de KRAS mutante en plasma (es decir, justo después de los primeros ciclos de tratamiento) se correlacionaba con la respuesta. Esto significa que puede ser un biomarcador viable para explorar en el futuro. (Resumen #100 Ensayo NCT03829410

In the trial, ongoing at the University of Colorado, five patients achieved a partial response, 24 patients reached stable disease, and 29 patients derived a clinical benefit at the first re-staging at two months. In the poster presented during the meeting, the authors concluded: “Toxicity from these three approved drugs is well-established and observed toxicity in this trial was as expected,” […]  “The combination…has promising activity in treatment-refractory mCRC with some patients achieving deep and durable responses and a majority of patients deriving clinical benefit at time of first disease re-staging.” (Abstract #118 Ensayo NCT03475004)

Hubo un par de ensayos clínicos que combinaron la inmunoterapia con las terapias estándar aprobadas para el mCRC que no obtuvieron buenos resultados. Aunque los resultados fueron decepcionantes, nos muestran lo que no funciona, o funciona parcialmente, lo cual es un paso en la dirección correcta: Con una información más precisa, los pacientes y los médicos pueden tomar mejores decisiones sobre qué tratamientos merece la pena seguir. Como defensores, ¡estamos agradecidos de que se compartan todos los resultados!

Uno de esos ensayos fue el estudio de fase I/II de regorafenib (rego) y pembrolizumab (pembro) en el CCR refractario estable frente a microsatélites (MSS). No cumplió su criterio de valoración principal para la fase II: mejora significativa de la supervivencia sin progresión (SLP). La mediana de la SLP fue de 2,0 meses, lo que no cumplió el objetivo preespecificado de 2,85 meses. La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 9,6 meses. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron los habituales/típicos de los fármacos, y las dosis de los mismos, utilizados en el ensayo. Dado su resultado negativo, los investigadores analizaron los datos más allá de lo previsto en el diseño del ensayo (análisis post hoc): El análisis reveló que las pacientes sin metástasis hepáticas y las tratadas con radioterapia previa lograron una SLP más prolongada. Se realizarán más estudios en busca de biomarcadores/características específicas para determinar subgrupos de pacientes que puedan beneficiarse de estos tratamientos. (Resumen #15 Ensayo NCT03657641

El otro ensayo que no cumplió las expectativas fue nivolumab y mFOLFOX6 y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del CCRm. Los investigadores compartieron los resultados de la fase II de este ensayo clínico de fase II/III, CheckMate 9X8, que investiga la adición de la inmunoterapia nivolumab (Opdivo) a la primera línea de tratamiento estándar (mFOLFOX6 y bevacizumab) del mCRC. La combinación no demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP, en comparación con el SOC solo. Aunque no se alcanzó el criterio de valoración principal de la SLP, nivolumab + SOC mostraron mayores tasas de SLP después de 12 meses, una mayor tasa de respuesta y respuestas más duraderas en comparación con el SOC, junto con una seguridad aceptable, en el tratamiento de primera línea. Esto indica que se requieren más investigaciones para identificar las características de los pacientes de un subgrupo de mCRC que podría beneficiarse con la combinación en el tratamiento de primera línea. (Resumen #8 Ensayo NCT03414983)

Manju:

Un estudio sorprendente y potencialmente cambiante en la práctica del Bloqueo PD-1 de Inducción en Sujetos con Tumores Sólidos Localmente Avanzados Deficientes en Reparación de Mismatch tuvo una tasa de respuesta clínica completa de 100% para cáncer rectal. (Ensayo NCT04165772)

Este fue uno de los resultados más emocionantes de 2022 GI ASCO. El cáncer de recto MSI-H en estadio temprano o localmente avanzado (estadio II o estadio III) representa aproximadamente el 5%-10% de todos los cánceres de recto. Una gran proporción de cáncer de recto MSI-H está formada por pacientes con síndrome de Lynch, que pueden ser bastante jóvenes. Actualmente, todos los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado se tratan con una combinación de quimio-RT, quimioterapia y cirugía. Para los pacientes con cáncer de recto MSS, este tratamiento agresivo es bastante eficaz para curar su cáncer, pero muchos pacientes quedan con efectos secundarios a largo plazo de la radiación, la quimioterapia y la cirugía que alteran su vida. Los pacientes con cáncer de recto MSI-H pueden no responder tan bien a la quimioterapia con 5FU. Los estudios han demostrado que la inmunoterapia funciona bien en el cáncer colorrectal MSI-H avanzado (metastásico).

An amazing and potentially practice-changing study of Induction PD-1 Blockade in Subjects With Locally Advanced Mismatch Repair Deficient Solid Tumors ha respond as well to 5FU containing chemotherapy. Studies have shown that immunotherapy works well in advanced (metastatic) MSI-H colorectal cancer. 

La idea del pequeño estudio de fase II realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center era comprobar la eficacia de la inmunoterapia en estadios iniciales de la enfermedad y utilizarla en lugar de la quimioterapia en pacientes con cáncer de recto MSI-H localmente avanzado. Patients with a complete response to immunotherapy alone would have the option of omitting radiation and surgery and thus be spared side effects from both. In the study, patients with locally advanced deficient mismatch repair (dMMR) or MSI-H rectal cancer (stage II and stage III rectal cancer) were treated with a single agent PD-1 inhibitor, dostarlimab, for six months. Response was assessed at the end of treatment with PD-1 inhibitor. If the patients had a clinical complete response, they could undergo observation and forgo radiation and surgery. If they did not have a complete response, they would receive standard chemo-RT and then be evaluated again to potentially avoid surgery. 

Se presentó la tasa de respuesta al inhibidor de PD-1. Hasta el momento, se inscribieron 16 pacientes, de los cuales 11 completaron los seis meses de inhibidor de PD-1. Los 11 pacientes mostraron una respuesta clínica completa y, por lo tanto, no necesitaron quimio-RT ni cirugía y están siendo seguidos en observación. Estos resultados sugieren un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado MSI-H, en el que el tratamiento con el inhibidor de PD-1 solo puede ayudar potencialmente a evitar la quimio-RT y la cirugía, y los efectos secundarios asociados a largo plazo. Further patient accrual is ongoing, and this trial is certainly on my list to watch closely. (Abstract #16)

También hubo resultados prometedores y muy esperados para el ensayo de fase I/II de Encorafenib, Cetuximab y Nivolumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal no resecable o metastásico con mutación BRAFV600E y microsatélites estables. (Ensayo NCT04017650)

Though the Beacon doublet (encorafenib+cetuximab, E+C) is a much welcome new treatment for MSS BRAF V600E mutated metastatic CRC, the response time is not as long as patients would like it to be. This E+C+N trial tests if targeting BRAF, EGFR, and PD-1 simultaneously, could result in more efficacy/ better treatment. In this single arm study done at MD Anderson Cancer Center as a phase I/II trial, MSS mCRC patients with tumors having a BRAFV600E mutation who have progressed on one or two previous lines of therapy, but have not yet had BRAF, EGFR or MEK inhibitor or immunotherapy, were enrolled. The trial looked at the best overall response and safety/tolerability of the combination. 

There were also promising and much awaited results for the phase I/II trial of Encorafenib, Cetuximab, and Nivolumab in Treating Patients With Microsatellite Stable, BRre efficacy/ better treatment. In this single arm study done at MD Anderson Cancer Center as a phase I/II trial, MSS mCRC patients with tumors having a BRAFV600E mutation who have progressed on one or two previous lines of therapy, but have not yet had BRAF, EGFR or MEK inhibitor or immunotherapy, were enrolled. The trial looked at the best overall response and safety/tolerability of the combination. 

So far, 26 patients have been enrolled, of which 22 were evaluable for response. No dose-limiting toxicities were seen, but grade 3-4 treatment-related adverse events occurred in four out of 22 patients, and a headache was the most commonly reported treatment-related side effect in all patients who had any side effects. Una tasa de respuesta global de 50% (11 de 22), una tasa de control de la enfermedad de 96%, una mediana de SLP de 7,4 meses, una mediana de SG de 15,1 meses y una mediana de duración de la respuesta de 7,7 meses hacen de ésta una combinación de tratamiento muy prometedora para este subconjunto de pacientes con escasa supervivencia. Of the 11 patients who continue to remain on the study, two patients are now at 100 weeks of treatment. The follow-up randomized Phase II SWOG 2107 trial is coming soon where 75 patients will be randomized 2:1 to E+C+N vs. E+C. (Abstract #12)