Reclutamiento de ensayos clínicos de fase III para el cáncer colorrectal

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Los ensayos clínicos de fase III para el cáncer colorrectal evalúan nuevos tratamientos que ya han funcionado bien en pacientes en un ensayo clínico de fase II. Los médicos comparan el tratamiento experimental con el tratamiento convencional, que es el tratamiento más eficaz conocido en este momento, también llamado estándar de atención. Los ensayos clínicos de fase III tratan de responder a la pregunta: "¿Es el nuevo tratamiento que se estudia en este ensayo de fase III más eficaz que el tratamiento estándar actual?

Estos ensayos clínicos de fase III de reclutamiento para el cáncer colorrectal tienen el potencial de cambiar las directrices de la práctica clínica.

Hasta ahora, en ensayos más pequeños de fase inicial, este tratamiento ha dado resultados muy prometedores, pero a menos que se pruebe en un grupo grande de personas, no se puede confirmar que los beneficios observados en los ensayos de fase inicial se verán en ensayos más grandes de fase III. Por ello, los ensayos de fase III son aleatorios, lo que significa que los pacientes son asignados a los brazos por azar. Otra característica habitual de los ensayos clínicos de fase III es que tanto los participantes como los investigadores no saben en qué brazo estará el paciente (también conocido como estudio "doble ciego"). La mayoría de los ensayos clínicos de fase III cuentan con un gran número de participantes, al menos varios cientos. Los ensayos clínicos de fase III suelen durar más que los de fase I y II.

A menudo, los estudios de fase III se realizan en todo el país, e incluso en todo el mundo, al mismo tiempo. Por lo tanto, los ensayos clínicos de fase III para el cáncer colorrectal pueden estar disponibles en centros sanitarios locales, además de en grandes hospitales.

Los pacientes de los ensayos clínicos siempre reciben tratamiento. Si se utiliza un placebo en un ensayo clínico de fase III, a menudo se utiliza además de un tratamiento que funciona para un paciente. 

Un ensayo clínico de fase III ofrece la posibilidad de beneficiarse de una terapia que aún no está disponible para los pacientes fuera del entorno del ensayo clínico. Incluso los pacientes que reciban el tratamiento estándar se beneficiarán de un mayor seguimiento de su enfermedad. Cada participante en estos estudios de investigación contribuye a garantizar que otros pacientes puedan beneficiarse en el futuro de los descubrimientos realizados.

Ensayos con terapias dirigidas contra mutaciones específicas:

Sotorasib y panitumumab frente a la elección del investigador para participantes con mutación KRAS p.G12C (CodeBreak 300): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05198934

Se trata de un ensayo con 153 participantes en segunda línea abierto en 83 centros de todo el mundo para pacientes con cáncer colorrectal metastásico con una mutación KRAS G12C.

El ensayo consta de tres brazos: En el brazo A los pacientes recibirán una dosis diaria de 960 mg de sotorasib + panitumumab (pmab), un anticuerpo anti-EGFR, los pacientes del brazo B recibirán 240 mg de sotorasib + Pmab, y el brazo C es el brazo de control elegido por el investigador en el que los pacientes reciben fármacos SOC de tercera línea, TAS 102 o regorafenib. Los participantes elegibles han recibido al menos una línea previa de tratamiento y han progresado con 5FU + oxaliplatino o irinotecán, o no son candidatos a estos fármacos, pero pueden recibir TAS102 o regorafenib. Los pacientes con metástasis cerebrales no son elegibles. Otros criterios de inclusión/exclusión se encuentran en el clinicaltrials.gov sitio web.

El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión. La supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta y la tasa de control de la enfermedad son criterios de valoración secundarios.

MRTX849 con cetuximab frente a quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutación KRAS G12C (KRYSTAL-10): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04793958

Este ensayo con 420 participantes está abierto en 220 lugares de todo el mundo. 

Se trata de un ensayo en segunda línea (tras la progresión con un régimen que contenga 5FU + oxaliplatino o irinotecán) en el que se asigna aleatoriamente a los participantes MRTX849 + cetuximab frente a FOLFOX o FOLFIRI. Los criterios de valoración primarios son la supervivencia sin progresión y la supervivencia global. Los criterios secundarios de valoración son los acontecimientos adversos, la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta, los resultados comunicados por los pacientes y la evaluación de la calidad de vida. Los pacientes deben tener cáncer colorrectal con mutación KRAS G12C para participar. El tratamiento previo con fármacos contra KRAS G12C y anticuerpos anti-EGFR constituye una exclusión, al igual que la presencia de metástasis cerebrales.

Tucatinib con Trastuzumab y mFOLFOX6 frente al tratamiento estándar en cáncer colorrectal metastásico HER2+ de primera línea (MOUNTAINEER-03): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05253651

Este estudio de 400 participantes abierto en 21 centros de EE.UU. se está realizando para averiguar si el tucatinib con otros medicamentos contra el cáncer funciona de forma más eficaz que el tratamiento estándar para tratar a los participantes con cáncer colorrectal HER2+. Este estudio también probará los efectos secundarios que se producen cuando los participantes toman esta combinación de fármacos. 

Los participantes serán asignados aleatoriamente al grupo de tucatinib o al de tratamiento estándar. El grupo de tucatinib recibirá tucatinib, trastuzumab y mFOLFOX6. El grupo de tratamiento estándar recibirá

  • mFOLFOX6 solo,
  • mFOLFOX6 con bevacizumab, o
  • mFOLFOX6 con cetuximab 

Los pacientes elegibles tienen cáncer colorrectal metastásico HER2+, tipo RAS salvaje que no puede extirparse mediante cirugía. No se excluyen las metástasis cerebrales asintomáticas tratadas previamente. El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión. Los criterios secundarios de valoración incluyen la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva confirmada, la duración de la respuesta, los efectos secundarios y la calidad de vida. La quimioterapia previa o la terapia anti-HER2 es una exclusión, pero la quimioterapia adyuvante para el cáncer colorrectal en estadio temprano hace más de seis meses no es una exclusión. Encontrará más criterios de inclusión y exclusión en clinicaltrials.gov.

Ensayos clínicos basados en inmunoterapia:

Combinación de dosis fija de nivolumab-relatlimab frente a regorafenib o TAS-102 en participantes con líneas tardías de cáncer colorrectal metastásico (RELATIVITY-123): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05328908

Este estudio, que se lleva a cabo en muchos lugares de EE.UU. y del resto del mundo, está dirigido a pacientes de colon y recto en los que ha fracasado al menos una línea de tratamiento previo para la enfermedad metastásica. El objetivo de este ensayo de fase III es determinar si una combinación de inmunoterapias funciona mejor que el tratamiento estándar, los fármacos orales regorafenib (Stivarga®) o TAS-102 (Lonsurf®).

Para participar, los pacientes no deben haber recibido aún inmunoterapia, regorafenib (Stivarga) o TAS-102 (Lonsurf) como tratamiento.

Algunos de los pacientes tomarán las pastillas de tratamiento estándar, mientras que los pacientes del brazo experimental recibirán infusiones de nivolumab + relatlimab FDC (combinación de dosis fija).

Nivolumab (Opdivo®) es un inhibidor del punto de control PD-1; relatlimab es un nuevo inhibidor del punto de control inmunitario dirigido contra LAG-3 (gen de activación linfocitaria-3).

Relatlimab recibió la aprobación de la FDA en marzo de 2022, junto con el inhibidor de PD-1 nivolumab en el producto combinado OpdualagTMpara el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico que no responde al anti-PD-1 por sí solo. Relatlimab fue el primer anticuerpo anti-LAG-3 en demostrar beneficios en un estudio de fase III, así como el primero en recibir la aprobación de la FDA.

Los resultados preliminares de ensayos previos/en curso con esta combinación para el cáncer colorrectal (como NCT01968109, NCT02966548y NCT03642067) y la mencionada aprobación para el melanoma resistente a la inmunoterapia han llevado al diseño de este ensayo de fase III, que podría cambiar la práctica.

Estudio de XL092 + Atezolizumab frente a Regorafenib en sujetos con cáncer colorrectal metastásico (STELLAR-303): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05425940

STELLAR-303 es un ensayo multicéntrico estadounidense, aleatorizado, de dos brazos, con 600 participantes, para investigar si la combinación de una terapia dirigida oral con una inmunoterapia administrada en infusión funciona igual, es más eficaz o es inferior al tratamiento estándar regorafenib (Stivarga®), para el cáncer colorrectal metastásico MSS.

El ensayo está abierto a pacientes que aún no hayan recibido regorafenib (Stivarga), trifluridina/tipiracilo (Lonsurf®), o inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidos a PD-L1/PD-1 (Tecentriq®Opdivo®(por ejemplo, Nivolumab)

Los pacientes asignados al brazo de control tomarán Stivarga, mientras que los pacientes del brazo experimental tomarán XL092 (un nuevo inhibidor oral multiobjetivo de las tirosina quinasas receptoras MET, VEGFR2 y TAM quinasas (AXL, MER)) y recibirán atezolizumab (Tecentriq), un inhibidor del punto de control PD-L1, por vía intravenosa, cada tres semanas.

Vacuna personalizada contra neoantígenos (GRT-C901/ GRT-R902) en combinación con el bloqueo de puntos de control inmunitarios para pacientes con mCRC: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05141721

A veces, el ensayo es un "ensayo de fase II/III": En ese caso, el estudio prueba la eficacia de un nuevo tratamiento contra el cáncer (fase II) y, a continuación, compara el nuevo tratamiento contra el cáncer con el tratamiento estándar (fase III).

Se trata de un ensayo clínico de fase II/III en curso en varios centros de EE.UU. para pacientes con cáncer colorrectal que están a punto de recibir tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica. En este estudio se comprueba si la adición de inmunoterapias al tratamiento habitual se traduce en actividad clínica y en una mayor supervivencia libre de progresión.

El principal y novedoso agente experimental de este ensayo es una vacuna personalizada contra el cáncer que se dirige a neoantígenos exclusivos del tumor de cada paciente, para estimular una respuesta inmunitaria. 

Todos los pacientes recibirán la quimioterapia estándar Folfox + bevacizumab (Avastin®) durante 24 semanas y someterse al cribado de producción de vacunas.

Después, los pacientes del grupo de control seguirán recibiendo el tratamiento estándar (Folfox + bevacizumab), mientras que los pacientes del grupo experimental recibirán inmunoterapias junto con ese tratamiento estándar: un total de seis dosis de la vacuna (GRT-C901/ GRT-R902), una dosis del inhibidor de punto de control ipilimumab (Yervoy®) administrado con la primera dosis de la vacuna, y el inhibidor del punto de control anti-PD-L1 atezolizumab (Tecentriq®) con la combinación de quimioterapia habitual.

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