Ensayos clínicos para el cáncer colorrectal en estadio inicial o la enfermedad mínima residual

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Este mes revisamos algunos ensayos clínicos para el cáncer colorrectal en estadio inicial y para pacientes con enfermedad mínima residual (EMR). Por cáncer colorrectal en estadio inicial se entiende el cáncer colorrectal diagnosticado en los estadios I-III, que no ha hecho metástasis ni se ha extendido a otras partes del cuerpo. La ERM describe la enfermedad residual microscópica, en la que un número muy pequeño de células cancerosas puede permanecer en el organismo durante o después del tratamiento. La enfermedad residual mínima sólo puede detectarse mediante métodos de laboratorio muy sensibles capaces de detectar proporciones muy pequeñas de células cancerosas.

Manju:

El uso del ADN tumoral circulante (ADNtc) está cada vez más extendido y, para los pacientes con cáncer colorrectal en estadio inicial que estén interesados en someterse a pruebas de ADNtc como parte de su tratamiento del cáncer, hay muchos ensayos disponibles en los que se están inscribiendo actualmente, que describiré a continuación.

Pruebas de ADN tumoral circulante para predecir el tratamiento de pacientes con cáncer de colon en estadio IIa después de la cirugía (COBRA)

NCT04068103

Este ensayo de ctDNA para cáncer de colon en estadio II (532/1408 plazas ya cubiertas) está abierto en 907 centros de EE. UU. y Canadá.

Este ensayo de fase 2/3 examina la eficacia de las pruebas de ctADN para predecir el tratamiento de los pacientes con cáncer de colon en estadio IIa después de la cirugía. Las pruebas de ADNct podrían ayudar a identificar a los pacientes con cáncer de colon tras cirugía que se benefician, y a los que no, de recibir quimioterapia.

Los pacientes con cáncer de colon en estadio IIa a los que se extirpa el tumor primario de colon son asignados aleatoriamente a uno de dos brazos.

En el brazo 1, se extraerá sangre para analizar el ctADN, pero la prueba se realizará más tarde y los pacientes se someterán a vigilancia activa (tratamiento estándar actual para este grupo de pacientes).

En el brazo 2, se extraerá sangre y se analizará el ctADN. En función del estado del ADNct, si es positivo, recibirán quimioterapia adyuvante (hasta 12 ciclos de FOLFOX u ocho ciclos de CAPOX). Si la prueba de ADNct es negativa, se someterán a vigilancia activa de forma similar a los pacientes del brazo 1.

En la fase 2 del ensayo, se comparará la tasa de eliminación del ctADN en pacientes con ctADN positivo tratados con o sin quimioterapia adyuvante. Esto nos indicará el papel de la quimioterapia en la eliminación del ADNtc.

En la parte de la fase 3, compararán la supervivencia libre de recurrencia (RFS) en pacientes con ctADN positivo tratados con o sin quimioterapia adyuvante tras la resección del cáncer de colon en estadio IIa. Esto nos indicará el papel de la quimioterapia en la prevención de la recurrencia en pacientes con ctADN positivo.

Quimioterapia adyuvante de colon basada en la evaluación de la enfermedad residual (CIRCULATE-US)

NCT05174169

CIRCULATE-US (que pronto se abrirá también en Canadá) es un gran ensayo de fase 2/3 en el que se están inscribiendo actualmente (39/1910 plazas cubiertas) pacientes con cáncer de colon en estadio inicial. 

Se trata de un gran ensayo aleatorizado para evaluar qué tipo de quimioterapia recomendar a los pacientes con cáncer de colon en estadio 2/3 con presencia o ausencia de ctADN tras la cirugía. En el ensayo, los pacientes se someterán a pruebas de ctADN mediante la prueba Signatera informada por el tumor.TM (una prueba de ctADN informada por el tumor o de biopsia líquida, es una prueba de laboratorio que se realiza en una muestra de sangre para buscar pequeños fragmentos de ADN liberados por las células tumorales en la sangre de una persona. Esta prueba permite tomar múltiples muestras a lo largo del tiempo, lo que puede ayudar a los médicos a comprender qué tipo de cambios genómicos o moleculares se están produciendo en un tumor. Una prueba de este tipo puede detectar la enfermedad residual molecular o mínima, que es la enfermedad microscópica que puede quedar en el organismo tras la extirpación quirúrgica del tumor). 

Para ser elegibles, los pacientes deben tener cáncer de colon (T1-3, N1/N1c) con extirpación quirúrgica exitosa de los tumores primarios con márgenes claros. Los pacientes con cáncer de colon en estadio II o IIIc que den positivo al ADNct en una prueba Signatera fuera del ensayo y que den positivo al ADNct después de la cirugía y cumplan todos los plazos y requisitos de elegibilidad podrán inscribirse y se incluirán en la cohorte B.

Los pacientes con ctADN negativo formarán parte de la cohorte A, en la que se les asignará aleatoriamente un seguimiento seriado del ctADN sin quimioterapia adyuvante (experimental, brazo 2) o seis a 12 ciclos de FOLFOX o cuatro ciclos de CAPOX (tratamiento estándar, brazo 1).

Así que este es un gran ensayo a considerar para los pacientes con un resultado positivo de ctADN después de la cirugía, y este ensayo estará abierto en muchos lugares en los EE.UU..

Los criterios de valoración primarios incluyen: TTpos, que es el tiempo hasta un resultado positivo de ctADN. Los eventos TTPos son el primer resultado positivo de ctADN después de la aleatorización para el brazo 1, el segundo resultado positivo de ctADN después de la aleatorización en el brazo 2 y la recurrencia sin un resultado positivo de ctADN para ambos brazos. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) es otro criterio de valoración primario.

Los pacientes que dan positivo en la prueba de ADNct en cualquier momento en la cohorte A pueden pasar a la cohorte B, que es para pacientes que dan positivo en la prueba de ADNct. En esta cohorte, los pacientes son aleatorizados a:

1) 12 ciclos de FOLFOX u ocho ciclos de CAPOX (brazo de tratamiento estándar) 

2) 12 ciclos de FOLFIRINOX

La idea en la que se basa el ensayo es que los pacientes con cáncer de colon que no tienen ADNct detectable (ADNct-) tienen un riesgo mucho menor de recidiva y pueden no necesitar quimioterapia adyuvante. Por otro lado, los pacientes con cáncer de colon con ctADN detectable (ctADN+) que tienen un riesgo muy alto de recurrencia pueden necesitar regímenes de quimioterapia adyuvante más agresivos que los que se utilizan actualmente. En este ensayo, la hipótesis es que para los pacientes cuyo cáncer de colon ha sido extirpado mediante cirugía, el estado del ctADN puede utilizarse para la estratificación del riesgo a la hora de tomar decisiones sobre la quimioterapia adyuvante.

Identificación y tratamiento de la enfermedad micrometastásica en el cáncer de colon en estadio III (ACT3)

NCT03803553

Los dos ensayos anteriores son para pacientes con cáncer de colon en estadio inicial en los que el estado del resultado de la prueba de ctADN se utiliza para informar del tipo de quimioterapia adyuvante que recibirían.

¿Qué pasa si usted es un paciente con cáncer de colon en estadio III que ha completado la cirugía y la quimioterapia adyuvante, y ahora es ctDNA positivo? O si usted es un paciente en estadio III con un cáncer que tiene una alta probabilidad de recurrencia (ejemplo: estadio IIIc, su tumor tiene una mutación BRAF, etc.), ¿hay algún ensayo para usted en el que pueda recibir diferentes opciones de tratamiento si el ctADN es positivo?

El ensayo ACT3 es un ensayo que podría considerar. Maia tiene más ensayos para pacientes con ctADN positivo a continuación.

El ensayo ACT3 ctDNA de Stand Up To Cancer, con 500 pacientes, está dirigido a pacientes con cáncer de colon en estadio III que hayan completado recientemente la cirugía y los tratamientos de quimioterapia adyuvante. En el ensayo, se les realizarán pruebas de ctADN y, si dan positivo, se les asignará aleatoriamente a: 1) vigilancia activa, o 2) ser elegibles en función de sus características tumorales para recibir la siguiente línea de quimioterapia (FOLFIRI), o terapia dirigida (si BRAF mutado o HER2 amplificado) o inmunoterapia si MSI-H. Los que den negativo en la prueba de ADNct se someterán a la vigilancia activa recomendada para los pacientes en estadio III. El objetivo del ensayo es averiguar si existen diferencias en la recurrencia del cáncer y en la salud entre los pacientes con ctADN positivo en vigilancia activa frente a más tratamientos, y cómo afectan más tratamientos a los niveles de ctADN. El ensayo ya está abierto en el Hospital General de Massachusetts, el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, Cornell, el Instituto Oncológico Dana-Farber y Johns Hopkins.

Maia:

Todos esos ensayos que has cubierto, Manju, son un ejemplo perfecto de cómo las biopsias líquidas ya tienen, en la actualidad, un papel en el entorno de los ensayos clínicos.

Me gustaría destacar algunos ensayos clínicos para estadios tempranos y/o ERM que implican inmunoterapia: vacunas terapéuticas y terapia celular adoptiva. 

Estos cuatro ensayos son para MRD, que se define como la ausencia de enfermedad radiográficamente evidente en presencia de ctADN que coincide con las mutaciones del tumor original (una biopsia líquida positiva), y/o biomarcadores tumorales séricos elevados, como el antígeno carcinoembrionario (CEA). Por tanto, aquí seguimos hablando de biopsias líquidas, ya que esta notable herramienta se utiliza en todos los ensayos siguientes para seleccionar a los pacientes que podrían beneficiarse de los tratamientos novedosos que se están investigando.

Ensayo clínico de fase 2 que compara la eficacia de RO7198457 frente a la espera vigilante en pacientes con cáncer colorrectal en estadio II (alto riesgo) y estadio III resecado con ADNct positivo

NCT04486378

Este ensayo clínico está dirigido a pacientes con cáncer de recto o colon en estadio II o III que hayan sido operados recientemente y cuya prueba de ctADN (biopsia líquida) haya dado positivo tras la resección, lo que puede ser un indicador de mayor riesgo de recidiva. Sólo pueden participar aquellos diagnosticados con tumores MSS (microsatélites estables).

El ensayo es aleatorio: Algunos pacientes reciben la vacuna, mientras que otros el tratamiento estándar, y son asignados a uno u otro brazo por azar. Los pacientes del brazo experimental reciben una vacuna personalizada contra el cáncer, basada en ARNm (iNeST RO7198457; Autogene cevumeran), administrada por vía intravenosa, durante 12 meses. Los resultados de estos pacientes se compararán con los de los pacientes que reciban el tratamiento estándar, la "espera vigilante". 

Un ensayo previo con esta vacuna determinó que la vacuna genera respuestas inmunitarias específicas del tumor y es segura.. La vacuna puede tener una función cuando se utiliza para prevenir la recurrencia sin enfermedad activa. Este ensayo espera responder a esta pregunta y, con un poco de suerte, ayudar a muchos pacientes a mantener la no evidencia de enfermedad (NED).

Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, en curso en varios lugares de EE.UU. y Europa.

ELI-002 en sujetos con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) mutado por KRAS y otros tumores sólidos (AMPLIFY-201)

NCT04853017  

Este estudio está dirigido únicamente a aquellos diagnosticados con cáncer mutante KRAS o NRAS, ya tratados, sin evidencia de enfermedad en imágenes pero con MRD; un ctDNA positivo; o marcadores tumorales elevados (CEA). El registro no menciona específicamente los estadios.

El ensayo pretende reclutar a 18 pacientes en todo EE.UU. para que reciban una vacuna terapéutica novedosa, ELI-002, para tratar un tumor sólido con mutación de KRAS o NRAS (G12D o G12R), incluidos los cánceres de colon y recto.

ELI-002 es una vacuna terapéutica anfifílica (AMP) estructuralmente novedosa dirigida contra los cánceres impulsados por KRAS. La plataforma AMP tiene por objeto administrar vacunas inmunomoduladoras convencionales directa y preferentemente en el ganglio linfático, lo que puede facilitar la interacción con los diversos componentes del sistema inmunitario adaptativo. 

La inmunoterapia puede tener éxito en el contexto de la ERM, induciendo más células T efectoras para que se dirijan a las células tumorales antes de que se produzca una enfermedad visible y masiva.

EO2040 en combinación con nivolumab, para el tratamiento de pacientes con enfermedad mínima residual de cáncer colorrectal (CLAUDE)

NCT05350501

CLAUDE es un estudio en curso únicamente en el MD Anderson de Texas. Su objetivo es evaluar la combinación de dos inmunoterapias para prevenir la recurrencia del cáncer en pacientes con cáncer colorrectal en estadios II, III o IV que hayan completado la terapia curativa estándar y tengan un ctDNA positivo.

34 pacientes recibirán la vacuna terapéutica derivada del microbioma EO2040 junto con nivolumab (un inhibidor del punto de control PD-1, Opdivo®), en el caso de que tengan MRD, definida por la presencia de una biopsia líquida positiva, como se mencionó anteriormente. Es destacable la inclusión de pacientes NED en estadio IV, que muy a menudo están interesados en participar en un ensayo clínico que no implique quimioterapia para mantener su estatus de "clean scans".

La combinación de esta vacuna con nivolumab ya se ha probado en ensayos clínicos para otros tipos de cáncer (glioblastoma y tumores suprarrenales) y ha demostrado ser segura y bien tolerada.

Estudio de fase 1b de inmunoterapia con células CB-NK preactivadas y expandidas ex vivo en combinación con cetuximab, en pacientes con cáncer colorrectal con enfermedad mínima residual (EMR).

NCT0504056

Se trata de otro ensayo clínico que sólo tiene lugar en el MD Anderson. Es el único estudio de investigación que estamos cubriendo en este blog que implica otro tipo de inmunoterapia que las vacunas y los inhibidores de puntos de control: la transferencia de células adoptivas.

En este ensayo de fase Ib, se administran células NK expandidas de sangre de cordón umbilical (CB) en combinación con cetuximab (Erbitux®), ambos por vía intravenosa, a pacientes con cáncer colorrectal que están NED y presentan un alto riesgo de recurrencia.

Este estudio tiene como objetivo inscribir a 15 pacientes, con cáncer colorrectal en estadio II o III, y resecado en estadio IV y positividad para MRD, una falta de enfermedad radiográficamente evidente, en presencia de ctADN positivo que coincida con las mutaciones tumorales originales.

El objetivo principal del estudio es la "eliminación del ctADN de la sangre". En otras palabras, la combinación pretende no sólo mantener la "NED", sino también lograr un resultado negativo de ctADN.

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