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Ensayo en los NIH (Institutos Nacionales de Salud) de Bethesda, Maryland. (Los pacientes que acuden allí para someterse a ensayos tienen los gastos de viaje cubiertos).
Admite pacientes con metástasis hepáticas metastásicas que ya han recibido tratamientos de quimioterapia de primera línea.
La bomba HAI (infusión de la arteria hepática) también está disponible fuera de los ensayos clínicos, como parte del tratamiento estándar.
En este caso, la bomba HAI suministra quimio (FUDR) directamente al hígado y el paciente también recibe *sistémicamente* (por vía intravenosa) M9241 (NHS-IL12), una inmunoterapia que están desarrollando los NIH. La idea es "aprovechar la necrosis tumoral inducida por la FUDR con un agente capaz de activar la inmunidad tumoral local para lograr un efecto sinérgico".

M9241 (NHS-IL12): M9241 es una inmunocitoquina dirigida a tumores compuesta por heterodímeros de IL-12 fusionados a un anticuerpo monoclonal dirigido al ADN en regiones tumorales necróticas. Ya se ha utilizado como monoterapia y en combinaciones (véanse los enlaces útiles)

Ningún tratamiento previo con rIL-12. Se excluye a los pacientes con enfermedad metastásica fuera del hígado que probablemente no se beneficien de una terapia dirigida principalmente al hígado.

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Contactos

Criterios de inclusión

* CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Criterios de inclusión - Todas las cohortes

* Edad >= 18 años.
* Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado para individuos en edad fértil (IOCBP).

NOTA: IOCBP se define como cualquier individuo que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa o que no es posmenopáusica. Las IOCBP deben tener una prueba de embarazo negativa (HCG en sangre u orina) durante el cribado.

* All participants (regardless of childbearing potential) must agree to use highly effective contraception prior to study entry, for the duration of study participation, and for 3 months after completion of study treatment for those able to father a child or 6 months after completion of study treatment for those of child-bearing potential (i.e., IOCBP). Highly effective birth control (failure rate of less than 1%), e.g., intrauterine device (IUD), intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal occlusion, vasectomized partner and sexual abstinence. Note: The use of condoms by participants who are able to get other individuals pregnant is required unless the partner of childbearing potential is permanently sterile.
* Las participantes en periodo de lactancia (incluida la lactancia materna) deben comprometerse a interrumpir la lactancia.
* Anatomía arterial en angiografía por TC o TC multifase de tórax, abdomen y pelvis (es decir, TC multifase C/A/P) apta para la colocación del HAIP.
* El participante debe firmar el formulario de consentimiento informado para participar en este estudio.
* Los participantes seropositivos sólo podrán participar en este estudio si tienen una carga viral indetectable.
* Los participantes deben aceptar participar en el protocolo de recogida de tejidos 13C0176 del Programa de Oncología Quirúrgica, Tumor, Tejido Normal y Especímenes de Pacientes Sometidos a Evaluación o Resección Quirúrgica de Tumores Sólidos.
* Las metástasis hepáticas de los participantes no deben ser susceptibles de resección/ablación hasta alcanzar la No Evidencia de Enfermedad (NED) en un estadio.
* El participante debe ser capaz de tolerar la quimioterapia sistémica al inicio del tratamiento del estudio como se indica a continuación (mCRC: FOLFOX o FOLFIRI; ICC: GemOx o FOLFOX; ACC: GemOx).

Criterios de inclusión: carcinoma colorrectal metastásico

* Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma colorrectal metastásico al hígado (Cohorte 1).
* Los participantes deben tener enfermedad metastásica hepática medible.
* Los participantes deben haber recibido quimioterapia sistémica de primera línea.
* Estado de rendimiento ECOG 3.000/mcL
* recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mcL
* plaquetas > 90.000/mcL
* hemoglobina > 8 g/dL
* bilirrubina total < 1,5 X el límite superior institucional de la normalidad
* AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2.5 X institutional upper limit of normal * creatinine within normal institutional limits OR eGFR within normal as predicted by the CKD-EPI equation > 60 mL/min/1,73 m2.

Criterios de inclusión-Colangiocarcinoma intrahepático

* Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de colangiocarcinoma intrahepático confinado en el hígado (Cohorte 2). Puede utilizarse una muestra tumoral de archivo, pero si no se dispone de tejido de archivo o éste no es adecuado, se requerirá una biopsia de tejido.
* Se permitirán pruebas clínicas o radiográficas de enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos regionales (porta hepatis), siempre que sea susceptible de resección.
* Los participantes deben tener enfermedad radiográficamente medible.
* La enfermedad debe considerarse irresecable en el momento de la evaluación preoperatoria.
* Los participantes deben haber recibido quimioterapia sistémica de primera línea.
* Estado de rendimiento ECOG = 2.000/ mm^3
* recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mcL
* plaquetas >= 75.000/ mm^3
* hemoglobina > 8 g/dL
* bilirrubina total < 1,5 mg/dl
* creatinina <= 1,5 mg/dl

Criterios de inclusión - Carcinoma corticosuprarrenal

* Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma corticosuprarrenal (ACC), también denominado cáncer corticosuprarrenal .
* Los participantes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia sistémica.
* Los participantes deben tener enfermedad metastásica hepática medible.
* Estado de rendimiento ECOG 3.000/mcL
* recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mcL
* plaquetas > 90.000/mcL
* hemoglobina > 8 g/dL
* bilirrubina total < 1,5 X el límite superior institucional de la normalidad
* AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 X límite superior de la normalidad institucional
* creatinina < 2 X límite superior institucional de la normalidad

Criterios de exclusión

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Criterios de exclusión - Todas las cohortes

Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.

* Participantes que hayan recibido previamente rIL-12.
* Participantes con enfermedades autoinmunes activas, que podrían deteriorarse al recibir un agente inmunoestimulante con las excepciones:

* diabetes tipo I, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea que no requiera tratamiento inmunosupresor son elegibles;
* Los participantes que necesiten una sustitución hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran únicamente con fines de sustitución hormonal y en dosis <= 10 mg de prednisona o equivalente al día;
* La administración de esteroides para otras afecciones a través de una vía que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, introocular o por inhalación) es elegible.
* Antecedentes de trasplante de órganos, excepto trasplantes que no requieran inmunosupresión.
* Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad inflamatoria intestinal activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
* Hipersensibilidad conocida o reacciones alérgicas atribuidas a cualquier compuesto de composición química o biológica similar a la medicación del estudio, como IL-12 recombinante u otros anticuerpos monoclonales y antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química similar a FUDR o heparina.
* Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/ictus < 6 meses antes de la inscripción, infarto de miocardio. < 6 months prior to enrollment, unstable angina, congestive heart failure (>= NYHA III) o arritmia cardiaca grave que requiera medicación.
* Todas las afecciones asociadas con necrosis significativa de los tejidos no tumorales.
* Úlceras esofágicas o gastroduodenales < 6 meses antes del tratamiento.
* Enfermedad isquémica intestinal activa.
* Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
* Neoplasias malignas concurrentes activas en los últimos cinco años que no sean primarias colorrectales, excepto carcinoma cutáneo de células basales y carcinoma de tiroides.
* Radiación previa al hígado.
* Participantes con infección activa por Hepatitis B o C.
* Infecciones agudas o crónicas significativas (es decir, tuberculosis) historia de exposición o historia de prueba de tuberculosis positiva; además, presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).
* Cualquier afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio y/o parénquima hepático normal insuficiente, que suponga un riesgo inaceptable para el participante si tuviera que participar en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.

Criterios de exclusión: carcinoma colorrectal metastásico

-Participantes con evidencia radiográfica incontrovertible de enfermedad fuera del colon/recto (primaria) e hígado dada la improbabilidad de beneficio de la terapia dirigida al hígado.

Nota: Las lesiones pulmonares observadas en la TC no siempre representan metástasis. Son muy difíciles de calificar, por lo que la excepción a esta exclusión son los participantes con menos de cinco lesiones pulmonares de más de 1 cm que no hayan aumentado de tamaño en más de 10% en un periodo de tiempo de 4 meses y sean susceptibles de resección en caso de que se produzca un crecimiento problemático posterior. Las lesiones de menos de 1 cm son indeterminadas en cuanto a la etiología y se ignorarán. Los participantes con metástasis hepáticas y lesiones pulmonares oligometastásicas (definimos oligometastásicas como menos de 5 susceptibles de extirpación toracoscópica) siguen teniendo probabilidades de beneficiarse de la terapia dirigida al hígado.

* Participantes que se hayan sometido a una metastasectomía extrahepática y tengan un intervalo libre de enfermedad documentado inferior o igual a 4 meses.
* Participantes con un historial de resultados MSI-alto que necesitan ser tratados con inhibidores de punto de control.
* Tratamiento previo con FUDR.

Criterios de Exclusión-Colangiocarcinoma Intrahepático

-Presencia de enfermedad metastásica a distancia. Se permitirán pruebas clínicas o radiográficas de enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos regionales, siempre que sea susceptible de resección.

Nota: Las lesiones pulmonares observadas en la TC no siempre representan metástasis. Son muy difíciles de calificar, por lo que la excepción a esta exclusión son los participantes con menos de cinco lesiones pulmonares de más de 1 cm que no hayan aumentado de tamaño en más de 10% en un periodo de tiempo de 4 meses y sean susceptibles de resección en caso de que se produzca un crecimiento problemático posterior. Las lesiones de menos de 1 cm son indeterminadas en cuanto a su etiología y serán ignoradas. Los participantes con metástasis hepáticas y lesiones pulmonares oligometastásicas (definimos oligometastásicas como menos de 5 susceptibles de extirpación toracoscópica) siguen teniendo probabilidades de beneficiarse de la terapia dirigida al hígado.

* Tratamiento previo con FUDR.
* Diagnóstico de la colangitis esclerosante.
* Evidencia clínica de hipertensión portal (ascitis, varices gastroesofágicas o trombosis de la vena porta).

Criterios de exclusión: carcinoma corticosuprarrenal

* Participantes con pruebas radiográficas irrefutables de enfermedad abdominal adicional fuera del hígado (incluido el tumor primario) que no sea susceptible de extirpación quirúrgica completa en el momento de la colocación de la bomba.
* Evidencia clínica de hipertensión portal (ascitis, varices gastroesofágicas o trombosis de la vena porta).
* Diagnóstico de la colangitis esclerosante.
* Participantes con metástasis pulmonares que hayan progresado según los criterios RECIST en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
* Participantes con mutación conocida de reparación de emparejamientos erróneos que no hayan sido tratados con un inhibidor de puntos de control. Los métodos aceptables de pruebas de MSI para los antecedentes de resultados de MSI incluyen la inmunohistoquímica (IHC) y la secuenciación de próxima generación (NGS) del material tumoral.