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Adición secuencial del tratamiento inmunomodulador Nivolumab (Nivolumab, Opdivo; anti PD-1, inmunoterapia) al tratamiento estándar (Folfox) del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) estable frente a microsatélites (MSS). El paciente no ha recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica.

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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

El paciente tiene un adenocarcinoma de CCR verificado histológicamente (que también incluye las entidades de adenocarcinoma mucinoso y carcinoma de células en anillo de sello).
El paciente es ambulatorio y tiene un estado de rendimiento 0 o 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
El paciente tiene enfermedad metastásica medible radiológicamente.
El paciente tiene una lesión metastásica intraabdominal a la que se puede realizar una biopsia.
El paciente no ha recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica.
El paciente es elegible para el régimen Nordic FLOX.

El paciente presenta los siguientes valores de laboratorio, medidos en suero/plasma en los 14 días anteriores al inicio del estudio, indicativos de una función orgánica adecuada:

Hemoglobina de al menos 10,0 g/dL.
Neutrófilos al menos 1,5 x109/L (sin uso actual de factores estimulantes de colonias).
Plaquetas al menos 100 x109/L.
Proteína C reactiva (PCR) inferior a 60 mg/L.
Aspartato transaminasa (AST)/Alanina transaminasa (ALT) no superior a 2xULN cuando el paciente no tiene enfermedad metastásica en el hígado o no superior a 5xULN cuando el paciente tiene enfermedad metastásica en el hígado.
Bilirrubina no superior a 1,5 veces el LSN cuando el paciente no tiene enfermedad metastásica en el hígado o no superior a 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) cuando el paciente tiene enfermedad metastásica en el hígado.
Albúmina no inferior a 30 g/L.
Cociente internacional normalizado (INR) dentro del nivel normal.
Creatinina no superior a 1,5 veces el LSN.
Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) en las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio.
WOCBP utilizará un método adecuado para evitar el embarazo durante un período de 26 semanas (que incluye los 30 días requeridos más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de terapia, independientemente del brazo del estudio.
Mujer no lactante.
El varón sexualmente activo con WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones del método o métodos anticonceptivos durante un periodo de 26 semanas (que incluye el tiempo necesario para garantizar la duración del recambio espermático más el tiempo necesario para que los fármacos en investigación experimenten cinco semividas) después de la última dosis terapéutica, independientemente de la rama del estudio.
Se debe obtener y documentar el formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y la cooperación esperada de los pacientes para el tratamiento y el seguimiento de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) - Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y las normativas nacionales/locales.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

El paciente tiene una enfermedad metastásica inicialmente resecable para la que la terapia neoadyuvante se considera superflua.
El paciente no consiente la toma de muestras para biopsia.
El paciente tiene enfermedad metastásica en los pulmones como única localización.
El paciente tiene metástasis cerebral no tratada o sintomática (el paciente debe estar libre de síntomas sin el uso de corticosteroides).
El paciente experimenta un periodo de menos de 6 meses desde la interrupción de la quimioterapia adyuvante con oxaliplatino.
El paciente no puede recibir dosis completas de quimioterapia (dosis del 100%) al inicio del tratamiento del estudio.
El paciente ha recibido radioterapia contra la única lesión medible en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
El paciente padece alguna enfermedad tratada con medicación anticoagulante que no pueda sustituirse por heparina de bajo peso molecular durante el tratamiento activo del estudio.
El paciente tiene un trastorno del sistema nervioso peor que el grado 1 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE).

El paciente padece alguna enfermedad que le impida recibir un tratamiento inmunomodulador contra el cáncer, como por ejemplo

Hepatitis B o hepatitis C activa o crónica.
Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida.
Diagnóstico de inmunodeficiencia o enfermedad que requiera esteroides sistémicos u otras formas de tratamiento inmunosupresor.
Enfermedad autoinmune que haya requerido terapia sistémica en los últimos 2 años.
Recepción de vacunas vivas atenuadas en los 30 días anteriores a la entrada en el estudio o en los 30 días posteriores a la recepción de la terapia del estudio.
Infección activa o infección crónica que requiera antibióticos supresores crónicos.
Antecedentes conocidos de diagnóstico previo de tuberculosis.
Paciente con uso actual o previo de medicación inmunosupresora en los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio, con las excepciones de corticosteroides intranasales o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.

El paciente padece alguna afección médica o necesita utilizar medicación, según se indica en el Resumen de las Características del Producto (RCP) de cada Producto Médico en Investigación (PEI), que le impida recibir tratamiento con PEI, como por ejemplo

Anemia perniciosa o anemias debidas a deficiencia de vitamina B12 (contraindicaciones del ácido folínico incluidas en la lista SmPC).
Otras contraindicaciones para el ácido folínico incluidas en la lista SmPC y contraindicaciones para los otros PEI incluidas en la lista SmPC están cubiertas por otros criterios de exclusión.
El paciente ha recibido tratamiento con cualquier IMP que pueda interferir con el tratamiento del estudio en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
El paciente presenta hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del PEI del estudio.
El paciente tiene un estado de rendimiento ECOG 2 o peor.
El paciente tiene una PCR sérica/plasmática de 60 mg/L o superior.
El paciente no cumple los siguientes requisitos al inicio del estudio: función adecuada de la médula ósea sin uso actual de factores estimulantes de colonias (valores mínimos de neutrófilos 1,5 x109/L, plaquetas 100 x109/L, hemoglobina 10 g/dL), función hepática adecuada (valores máximos de AST/ALT 5x ULN y bilirrubina 2x ULN; valor de albúmina de 30 g/L o superior; INR dentro del nivel normal), función renal adecuada (valor máximo de creatinina de 1,5x ULN).
El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna previa, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado curativamente, cáncer de cuello uterino en estadio IB (lesión clínicamente visible limitada al cuello uterino), cáncer de próstata en estadio I considerado no necesario de tratar, y otra neoplasia maligna tratada con intención curativa hace más de 5 años y que no haya recaído posteriormente.
El paciente tiene una enfermedad cardiaca, pulmonar u otra enfermedad médica significativa que limitaría la actividad de la vida diaria o la supervivencia.
La paciente está embarazada o en período de lactancia.
El paciente tiene cualquier otra razón, en opinión del investigador clínico, para no participar en el estudio.