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El objetivo es aumentar (de forma no específica) la respuesta inmunitaria innata frente al tumor y desencadenar una respuesta adaptativa. "El fármaco IL-15 activa el sistema inmunitario. Los fármacos nivolumab [Opdivo, anti PD-1] e ipilimumab [Yervoy, anti CTLA-4 ] desbloquean las células inmunitarias. Los fármacos juntos pueden permitir que las células inmunitarias reconozcan y ataquen a las células cancerosas, haciendo que los tumores se reduzcan."

Enfermedad no medible (evaluable) admitida.

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Criterios de inclusión

* CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los sujetos deben tener tumores sólidos malignos histológicamente confirmados que sean metastásicos o cánceres refractarios al tratamiento que no sean curables o no tengan medidas o tratamientos conocidos que estén asociados con una ventaja de supervivencia (según la definición del sujeto o del médico investigador). Se fomenta la inscripción de sujetos con tumores a los que se pueda realizar una biopsia de forma segura.

Los sujetos deben tener enfermedad evaluable, o mensurable, definida como una lesión mayor o igual a 1 que pueda medirse con precisión en una dimensión mayor o igual a 1 (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como mayor o igual a 20 mm con técnicas convencionales o como mayor o igual a 10 mm con una tomografía computarizada (TC) en espiral.

Los sujetos deben haberse recuperado a menos o igual que el grado 1 de los Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos (CTCAE) del NCI o haberse estabilizado de la toxicidad de la quimioterapia o terapia biológica previa administrada más de 4 semanas o 5 semividas antes, lo que sea más corto.

Los sujetos en tratamiento con bifosfonatos/denosumab para cualquier tipo de cáncer o en terapia hormonal para el cáncer de próstata pueden continuar con esta terapia. Sin embargo, los sujetos con cáncer de próstata deben tener enfermedad metastásica confirmada que haya progresado a pesar de la terapia hormonal o que hayan rechazado o no toleren la terapia hormonal.

Edad igual o superior a 18 años.

Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Karnofsky o Lansky mayor o igual a 70%.

Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula según se define a continuación:

* leucocitos mayores o iguales a 2.000/mm^3
* recuento absoluto de neutrófilos (CNA) igual o superior a 1.500/mm^3
* plaquetas mayores o iguales a 100.000/mm^3
* bilirrubina total inferior o igual a 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
* AST/ALT inferior o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) institucional o, si hay metástasis hepática, inferior o igual a 2,5 veces el ULN.
* Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 veces el ULN institucional, O Aclaramiento de creatinina superior o igual a 50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina sérica superiores a 1,5 veces el ULN institucional.
* Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
* Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. En el caso de los pacientes con infección por el VHC que estén actualmente en tratamiento, serán elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

Los sujetos con metástasis inactivas en el sistema nervioso central (SNC) son elegibles. Las metástasis inactivas en el SNC se definen como: ausencia de síntomas de metástasis cerebrales tras un tratamiento definitivo satisfactorio de las metástasis cerebrales (resección quirúrgica, irradiación de todo el cerebro, radioterapia estereotáctica o una combinación de estas) con un aspecto radiográfico estable o mejorado en la resonancia magnética (RM) al menos 1 mes después de finalizar el tratamiento.

Los sujetos pueden haber progresado previamente en tratamiento con uno de los 3 agentes utilizados en este ensayo o en tratamiento con otros inhibidores de puntos de control, siempre que se hayan recuperado de la toxicidad previa. Los sujetos que hayan progresado previamente al tratamiento con una combinación de 2 de los 3 fármacos utilizados en este ensayo sólo podrán participar en la cohorte triplete.

Se desconocen los efectos de ipilimumab, nivolumab y rhIL-15 sobre el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de ingresar en el estudio, durante la parte del estudio correspondiente al tratamiento y, como mínimo, durante 5 meses (mujeres) y 7 meses (hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer se queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar inmediatamente al médico que la trata.

Capacidad de comprender y voluntad de firmar un documento escrito de consentimiento informado.

Disposición a proporcionar muestras de sangre y biopsias con fines de investigación si se encuentra en la fase de expansión del estudio.

Criterios de exclusión

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Sujetos que hayan recibido cualquier terapia citotóxica previa, inmunoterapia, cirugía mayor, vacunas antitumorales o anticuerpos monoclonales en las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, previas a C1D1 (6 semanas previas para inhibidores de puntos de control como anti-CTLA-4 o anti-PD1/PD-L1 y para nitrosoureas o mitomicina C). Los sujetos no deben haber recibido radioterapia en las 2 semanas previas al C1D1. Los sujetos que tuvieron irAE de grado mayor o igual a3 (excluyendo endocrinopatías) durante el tratamiento previo con uno de los inhibidores de punto de control están excluidos del ensayo; los sujetos que tuvieron irAE de grado 1 o 2 (incluyendo EA graves) que se han resuelto a grado 1 son elegibles a discreción del IP.

Los sujetos con cánceres cerebrales primarios o metástasis activas en el SNC deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los agentes de este ensayo.

Terapia anticancerosa concurrente (incluidos otros agentes en investigación) con excepción de la terapia hormonal para el cáncer de mama o de próstata. Quedan excluidos los pacientes que hayan recibido anteriormente tratamiento para un cáncer diferente y hayan estado libres de enfermedad durante menos de un año.

Enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca, deterioro cognitivo, abuso activo de sustancias o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, a juicio del investigador, impidan un tratamiento seguro o la capacidad de dar el consentimiento informado y limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Incapacidad o negativa a practicar una anticoncepción eficaz durante el tratamiento o presencia de embarazo o lactancia activa. Dado que no se dispone de información preclínica significativa sobre el riesgo para el feto o el recién nacido, se excluirá de la participación en este ensayo a las mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Infección por VIH documentada o serología positiva. Dado que el tratamiento con rhIL-15 estimula el sistema inmunitario de los sujetos para atacar su tumor, el sistema inmunitario defectuoso de los sujetos con VIH hace que las respuestas a este tratamiento tengan muchas menos probabilidades de proporcionar beneficios y estos sujetos no son elegibles para este ensayo.

Antecedentes de asma grave (sujetos con antecedentes de asma leve que estén tomando o puedan tomar un tratamiento sin corticosteroides).

broncodilatadores).

Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda reaparecer, que pueda afectar a la función de órganos vitales o que requiera tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides sistémicos. Se permite el uso de corticosteroides inhalados.