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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

* Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
* Hombre o mujer ≥ 18 años de edad
* Documentación histológica de adenocarcinoma de colon o recto
* Pacientes con cáncer colorrectal metastásico
* Progresión durante o en los 3 meses siguientes a la última administración de terapias estándar aprobadas, que deben incluir una fluoropirimidina (o raltitrexed), oxaliplatino, irinotecán, terapia anti VEGF y una terapia anti EGFR (para tumores RAS wild-type).
* Estado de rendimiento ECOG ≤1
* Esperanza de vida de al menos 3 meses
* Pacientes con genotipo A/A CCND1 de rs603965 CCND1
* Función ósea, hepática y renal adecuada, evaluada mediante los siguientes requisitos de laboratorio realizados en los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio: Amilasa y lipasa ≤1,5 x ULN,Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN,Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con afectación hepática de su cáncer), Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5,0 x ULN para pacientes con afectación hepática por su cáncer y/o tienen metástasis óseas), Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/ mm3. Transfusión para cumplir el criterio de inclusión, Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN.
* Cociente internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 x ULN y tiempo de partialthromboplastina (TPT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que estén recibiendo tratamiento con anticoagulación terapéutica. Los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, por ejemplo, heparina, podrán participar siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros. Se realizará un seguimiento estrecho de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR y el TPT sean estables en base a una medición previa a la dosis, tal y como se define en el estándar local de cuidados.
* Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en sangre u orina un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y debe documentarse un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.
* Las mujeres en edad fértil y los hombres deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de entrar en el estudio hasta al menos 7 meses y 4 meses, respectivamente, después de la última administración de Regorafenib y 6 meses y 3 meses, respectivamente, después de la última administración de Irinotecan. Se solicita al investigador o a un colaborador designado que asesore a la paciente sobre cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método recomendado médicamente (o combinación de métodos) según el estándar de atención.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

* Pacientes con genotipo A/G o G/G CCND1 de rs603965 CCND1
* Tratamiento previo con regorafenib o sorafenib
* Tratamiento previo con TAS 102
* Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
* Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo como máximo 7 días antes del inicio del tratamiento, y debe documentarse un resultado negativo antes del inicio del fármaco del estudio.
* Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NYHA) clase 2
* Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (iniciada en los últimos 3 meses).
* Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio
* Arritmias cardiacas que requieran tratamiento antiarrítmico (se permiten betabloqueantes o digoxina).
* Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar de un tratamiento médico óptimo).
* Derrame pleural o ascitis que causen compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE V5.0 disnea de grado 2).
* Infección en curso > Grado 2 NCI-CTCAE V5.0
* Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
* Hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con antivirales.
* Pacientes con trastornos convulsivos que requieren medicación
* Historia del aloinjerto de órganos
* Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de su gravedad.
* Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI-CTC V5.0 Grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio.
* Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
* Deshidratación NCI-CTCAE V5.0 Grado ≥ 1
* Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
* Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de la formulación.
* Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda
* poner en peligro la seguridad del sujeto y su cumplimiento en el estudio
* Proteinuria persistente de grado 3 NCI-CTCAE V5.0 (> 3,5 g/24 horas)
* Pacientes incapaces de tragar medicamentos orales
* Cualquier condición de malabsorción
* Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u obstrucción intestinal
* Toxicidad no resuelta superior a NCI-CTCAE V.5.0 Grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo excluyendo alopecia, hipotiroidismo y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2
* Participación concomitante o en los últimos 30 días en otro ensayo clínico.
* Terapia anticancerosa sistémica durante este ensayo o en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
* Ingesta concomitante de hierba de San Juan.
* Las vacunas vivas atenuadas están prohibidas 10 días antes del tratamiento, durante el tratamiento y 6 meses después de la finalización del tratamiento.
* Antecedentes de fístula o perforación gastrointestinal
* Cáncer previo o concurrente que sea distinto en su localización primaria o histología del cáncer colorrectal en los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio, excepto cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma y cáncer superficial.