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Quimioterapia + ARF + inmunoterapia in situ en pacientes con CCR no resecable con metástasis sólo hepáticas.
Quimioterapia: (a elección del investigador) durante ≥ 2 meses antes de la ARF (con enfermedad controlada) y reanudada 4-6 semanas después de la ARF para alcanzar una duración total de 6 meses.
ARF : ablación por radiofrecuencia de las metástasis hepáticas.
Inmunoterapia in situ: Agonista TLR y GM-CSF
Criterios clave de inclusión:
-4 a 10 metástasis hepáticas, al menos 2 accesibles a la ARF (ablación por radiofrecuencia)
- No se permite enfermedad extrahepática detectable.
La hipótesis del estudio es que la inmunoterapia local puede reducir las tasas de recurrencia tras la ARF en pacientes con metástasis hepáticas irresecables de CCR.

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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

1. Written informed consent obtained from the patient prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations;
2. Willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up;
3. Histologically or cytologically proven CRC;
4. Non-resectable liver metastases from CRC without detectable extra-hepatic disease, on abdomino-pelvic computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and chest CT by the consulting hepatobiliary surgeon and radiologist. Unresectability is defined as no possibility to completely resect all tumor lesions;
5. Age ≥ 18 years;
6. ECOG PS 0-1;
7. Controlled disease (stability or objective response) with chemotherapy (≥ 2 months) for liver metastases;
8. Liver metastases ≥ 3 and <10, including ≥ 3 lesions accessible to RFA;
9. Maximum diameter of 4 cm for lesions to be treated by RFA;
10. Metastatic involvement of the liver ≤50%;
11. Complete treatment of all liver lesions judged possible, either by RFA alone or by combination with resection of resectable lesions and RFA of the remaining non-resectable liver deposits;
12. Measurable or evaluable (radiologically detectable disease which does not fulfill RECIST criteria for measurable disease) lesions according to RECIST v1.1 criteria (CT-scan < 4 weeks);
13. Adequate organ function, as defined by the following:

1. Serum aspartate aminotransferase (AST) and serum alanine aminotransferase (ALT) < 3 x upper limit of normal (ULN);
2. Total serum bilirubin < 1.5 ULN; 3. Prothrombin ratio > 70%;
4. Serum albumin ≥ 30 g/L;
5. Hemoglobin ≥ 10.0 g/dl;
6. White blood cell count (WBC) ≥ 3,000/μL;
7. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/μL;
8. Platelets ≥ 150,000/μL;
9. Serum creatinine ≤ 1.5 ULN or creatinine clearance > 50 mL/min (MDRD);
14. Any other prior therapy directed at the malignant tumor, including chemotherapy; chemoembolization therapy, molecular targeted therapy (including antiangiogenics), and radiotherapy, must be discontinued at least 2 weeks prior to registration and at least 3 weeks before day 1 on trial;
15. Life expectancy ≥ 3 months;
16. Evidence of post-menopausal status, negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause;
17. Women participants of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within the 7 days prior to the first treatment administration;
18. Registration in a national health care system.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

1. Cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 10 años (excepto carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de piel no melanoma);
2. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa;
3. Hipertensión no controlada, trastornos hemorrágicos o coagulopatía, infección activa;
4. Procedimientos quirúrgicos mayores en los 28 días anteriores a la ARF;
5. 5. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que se trate de un estudio clínico de observación (no intervencionista) o de cuidados de apoyo, o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista;
6. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (producto en investigación, quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 21 días antes de la ARF. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al calendario o a las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un periodo de lavado más largo;
7. Histología distinta del adenocarcinoma;
8. 8. Tumor extenso que reemplaza masivamente ambos lóbulos completos;
9. Ictericia obstructiva (bilirrubina > 1,5 ULN) sin drenaje biliar adecuado;
10. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerosa previa con excepción de alopecia, neuropatía y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión;
11. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos;
12. Cualquier terapia sistémica con esteroides cualquiera que sea la duración de esta corticoterapia;

Nota: Las siguientes son excepciones a este criterio:
* Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular).
* Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para tomografía computarizada);
13. 13. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluya historia clínica, exploración física y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos); Nota: Los pacientes con infección por VHB en el pasado o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos del antígeno central [HBc] de la hepatitis B positiva) son elegibles.

Nota: Los pacientes positivos para anticuerpos del VHC sólo son elegibles si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
14. 14. Diagnóstico de una segunda neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas adecuadamente tratado, o carcinoma in situ de cuello uterino;
15. 15. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a los valores basales), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no estén utilizando esteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 14 días antes del tratamiento del ensayo;
16. Derrame pleural masivo no controlado o ascitis masiva;
17. 17. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o documentados con anterioridad (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn]), colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.], que hayan requerido tratamiento sistémico.Nota: Los pacientes con vitíligo, alopecia o cualquier enfermedad crónica de la piel que no requiera tratamiento sistémico son una excepción a este criterio.

Historial de hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de hormona tiroidea sustitutiva. La diabetes mellitus tipo 1 controlada en un régimen estable de insulina puede ser elegible.
18. 18. Enfermedad subyacente no controlada, incluyendo pero no limitada a, infección activa o en curso, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedades gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EAs o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito;
19. 19. Administración de vacunas vivas, excepto BCG, en los 30 días anteriores a la RFA;
20. 20. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes del estudio o a cualquiera de los excipientes de la vacuna del estudio;
21. Historia o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación durante toda la duración del ensayo, o que no sea en el mejor interés del participante, en opinión del investigador tratante;
22. Embarazo/lactancia;
23. 23. Tutela o curatela.