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Combinación de inhibidor de PARP y anti PD-1 (inmunoterapia, pembrolizumab), sólo para pacientes con CCR que presenten tumores con déficit de recombinación homóloga del ADN (HRD): una mutación deletérea BRCA (somática o germinal) "y/o puntuación RAD 51 < 10%".
Para determinarlo, "se pedirá a los pacientes que proporcionen una muestra del tejido tumoral de archivo más reciente para determinar el DRH. Se realizará una puntuación funcional que evalúe la deficiencia de DRH, la puntuación RAD51".
No se permite PARPi o inmunoterapia previa.

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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

Los participantes de ambos sexos deben tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado y tener un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal.
Padecer un cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico no resecable y tener una enfermedad progresiva confirmada mediante evaluación radiológica.
Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o excisional recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos.
Tener una HRD del ADN definida como tener una mutación deletérea BRCA conocida (somática o germinal) y/o una puntuación RAD 51 < 10%.
Haber recibido al menos 2 y no más de 4 líneas previas de terapia sistémica (incluyendo tratamiento adyuvante). Los pacientes deben haber recibido al menos: fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, con o sin terapia anti-VEGF o anti-EGFR si es de tipo RAS salvaje.
Debe ser sensible al oxaliplatino, definido como haber recibido un mínimo de 8 ciclos de FOLFOX (fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino) o 6 ciclos de XELOX (capecitabina y oxaliplatino) como tratamiento de primera línea, y una supervivencia libre de progresión ≥ 9 meses en el contexto de primera línea.
Los pacientes con cáncer colorrectal avanzado MSS o MSI-H serán aptos para participar en el ensayo.
El participante (o su representante legal, si procede) da su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo.
Tener enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en una zona previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones tras la radioterapia.
Tener un estado funcional de 0 a 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). La evaluación del ECOG debe realizarse en los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
Tener una función orgánica adecuada. Las muestras de sangre deben recogerse en los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
El participante varón debe comprometerse a utilizar un método anticonceptivo según se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el periodo de tratamiento y durante al menos 28 días antes de la administración de cualquier tratamiento del estudio más 180 días adicionales después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este periodo.

Una participante femenina puede participar si no está embarazada (véase el Apéndice 3), no está en periodo de lactancia y cumple al menos una de las siguientes condiciones:

No es una mujer en edad fértil (WOCBP) según se define en el Apéndice 3 O
Una WOCBP que acepte seguir las orientaciones anticonceptivas del Apéndice 3 durante el periodo de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137) o con cualquier inhibidor de PARP.

Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.
Se permite la participación en un estudio observacional (no intervencionista).

Ha recibido tratamiento sistémico previo contra el cáncer, incluidos agentes en investigación, en las 4 semanas anteriores a la asignación.

Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias anteriores a ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino de grado ≤2 que requieran tratamiento o sustitución hormonal pueden ser elegibles.
Si el participante se sometió a una intervención quirúrgica mayor, deberá haberse recuperado adecuadamente de la intervención y/o de cualquier complicación derivada de la misma antes de iniciar la intervención del estudio.
Haber recibido radioterapia previa en las 2 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber sufrido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a la enfermedad no-CNS.

Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la asignación (ver Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

-En caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de cribado y la primera dosis del tratamiento del estudio, deberá realizarse otra prueba de embarazo (orina o suero) que deberá ser negativa para que la sujeto pueda comenzar a recibir la medicación del estudio.

Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica crónica con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluye a los participantes con carcinoma basocelular de piel, carcinoma escamoso de piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a un tratamiento potencialmente curativo.
Tiene metástasis conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.
Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab o al olaparib y/o a cualquiera de sus excipientes.
Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina o terapia fisiológica de sustitución de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual de cualquier etiología.
Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario someterse a la prueba del VIH

Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (definida como reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección del ARN del VHC).

No es necesario someterse a las pruebas de la hepatitis B y la hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante'durante toda la duración del estudio, o no es en el mejor interés del participante participar, en opinión del investigador tratante.
Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir en la absorción de la medicación del estudio.
Obstrucción intestinal actual clínicamente relevante, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con una enfermedad subyacente o cualquier otra causa no reversible.
El paciente tiene antecedentes conocidos o diagnóstico actual de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mieloide aguda (LMA).
Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
Está embarazada o en período de lactancia, o espera concebir o tener hijos durante el período previsto de duración del estudio, desde la visita de cribado hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
Se ha sometido a un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
Otra afección médica aguda o crónica grave, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.