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Antagonista del receptor EP4 CR 6086 e inhibidor de PD-1 Balstilimab (AGEN 2034), específicamente para CCR MSS. No se permite ningún inhibidor de puntos de control previo.

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Criterios de inclusión

Diagnóstico y principales criterios de inclusión/exclusión:

Criterios de inclusión

Main Study - patients with MSS mCRC These criteria are applicable for both Dose Escalation and Expansion part of the Main Study; criteria specific for each study part are identified with ESC=Escalation or EXP=Expansion.

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer de edad ≥18 años.
3. ESC - Histologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma originating from the colon or rectum, with known RAS and BRAF mutational status as assessed per standard practice.

EXP - Histologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma originating from the colon or rectum, with known RAS and BRAF mutational status as assessed per standard practice.

For patients included in the Expansion part only: PD-L1 CPS or adequate tissue to perform PD-L1 CPS assessment should be available.
4. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer)
5. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 (basada en imágenes en los 28 días siguientes a la primera administración del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1 Nota: Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único lugar de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que la(s) lesión(es) haya(n) demostrado una clara progresión y pueda(n) medirse con precisión.
6. ESC - Disease progression after at least two standard treatment lines for mCRC, including fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan and, if RAS and BRAF wild-type, cetuximab or panitumumab or, intolerance or refusal of chemotherapy regimens for mCRC Note: Previous oxaliplatin-based adjuvant treatment is considered as a treatment line if disease relapse occurred within 6 months from its completion

EXP - Disease progression after at least two standard treatment lines for mCRC, including fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan and:

1. if RAS and BRAF wild type, cetuximab or panitumumab
2. if BRAFV600E mutated encorafenib and cetuximab or intolerance or refusal of chemotherapy regimens for mCRC. Note: Previous oxaliplatin-based adjuvant treatment is considered as a treatment line if disease relapse occurred within 6 months from its completion 7. Naïve to any antibody/drug targeting T-cell co-regulatory proteins (immune checkpoints inhibitors) and EP4 receptor antagonists 8. ESC - Availability of adequate and sufficient baseline tumour tissue sample (archival or newly obtained biopsy) Note: an adequate and sufficient sample is defined as formalin fixed paraffin embedded tumour tissue sample, preferably from the most recent biopsy of a tumour lesion, collected either at the time of or after the diagnosis of metastatic disease has been made AND from a site not previously irradiated. If no tumour tissue is available, a fresh tissue from needle or excisional biopsy or from resection is required EXP - Availability of adequate and sufficient newly obtained fresh tumour tissue sample collected after ICF during the screening period and before the treatment starts. In case the biopsy collection is not feasible, according to Investigator judgement or patient decision, archival biopsy or surgical sample can be accepted after discussion with the Sponsor.

Note: an adequate and sufficient sample is defined as formalin fixed paraffin embedded tumour tissue sample, collected from a site not previously irradiated. If the formalin fixed paraffin embedded tumor tissue sample obtained after the last treatment line and 90 days before the ICF signature, the patient is considered eligible, If the fresh tissue from needle or excisional biopsy/resection is not feasible according to the Investigator judgement, the patients may be eligible after discussion with the Sponsor.

9. pMMR/MSS defined as CRC with all 4 MMR proteins intact and/or with instability at ≤1/5 locus (or 30% of loci if larger panel of markers are assayed) 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤ 1 11. Anticipated life expectancy ≥ 3 months 12. Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results, obtained within 7 days before first dose of study drug treatment:
1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3.
2. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min.
3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × ULN
4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5× ULN.
5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones:

* Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × ULN.
6. INR y PTT ≤ 1,5 × ULN.

* Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y PTT.
7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

13. Capacidad e y voluntad de participar y cumplir los requisitos de todo el estudio.

Study Extension - other metastatic GI cancers Cohorts A and B - Gastric cancer
1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer de edad ≥18 años.
3. Body weight > 40kg
4. Adenocarcinoma no resecable en estadio avanzado histológicamente probado del estómago o de la GEJ.
5. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer)
6. CPS disponible o tejido disponible para realizar la evaluación del CPS: Cohorte A: CPS≥5 - Cohorte B CPS<5
7. Fracaso a al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica, administrada con o sin trastuzumab, con o sin anti-PD-1. En alternativa, recidiva precoz de la enfermedad tras cirugía con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (en los 6 meses siguientes a la última administración de quimioterapia) o progresión durante la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (que contenga fluoropirimidina y un derivado del platino).
8. Presencia de enfermedad mensurable según RECIST v1.1 (basada en la obtención de imágenes en los 28 días siguientes a la primera administración del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1 Nota: Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único lugar de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que la(s) lesión(es) haya(n) demostrado una clara progresión y pueda(n) medirse con precisión.
9. Naïve to EP4 receptor antagonists
10. Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento o después del diagnóstico de enfermedad metastásica Y de una zona no irradiada previamente. Si no se dispone de tejido tumoral, se requiere un tejido fresco procedente de una biopsia por punción o escisión o de una resección.
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
12. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.
13. Función hematológica y de los órganos finales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3.
2. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min.
3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × ULN
4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5× ULN.
5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones:

* Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × ULN.
6. INR y PTT ≤ 1,5 × ULN.

* Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y PTT.
7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

14. Capacidad y voluntad de participar y cumplir los requisitos de todo el estudio.

Cohorte C - Cánceres gastrointestinales distintos de CCR y CG
1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer de edad ≥18 años.
3. Body weight > 40kg
4. Cáncer GI no resecable en estadio avanzado histológicamente probado que no sea CCR ni CG.
5. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer)
6. Fracaso a al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica, administrada con o sin trastuzumab, con o sin anti-PD-1. En alternativa, recidiva precoz de la enfermedad tras cirugía con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (en los 6 meses siguientes a la última administración de quimioterapia) o progresión durante la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (que contenga fluoropirimidina y un derivado del platino).
7. Presencia de enfermedad mensurable según RECIST v1.1 (basada en la obtención de imágenes en los 28 días siguientes a la primera administración del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1 Nota: Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único lugar de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que la(s) lesión(es) haya(n) demostrado una clara progresión y pueda(n) medirse con precisión.
8. Naïve to EP4 receptor antagonists
9. Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento o después del diagnóstico de enfermedad metastásica Y de una zona no irradiada previamente. Si no se dispone de tejido tumoral, se requiere un tejido fresco procedente de una biopsia por punción o escisión o de una resección.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.
12. Función hematológica y de los órganos finales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3.
2. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min.
3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × ULN
4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5× ULN.
5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones:

* Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × ULN.
6. INR y PTT ≤ 1,5 × ULN.

* Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y PTT.
7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

13. Capacidad e y voluntad de participar y cumplir los requisitos de todo el estudio.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión

Exclusion criteria 1-37 are applicable to all patients to be enrolled in the study, in both Main Study (both Dose Escalation and Expansion) and Study Extension.

Los criterios 38-40 son aplicables únicamente a los pacientes que se inscriban en la Ampliación del Estudio.

Condición médica/Historial:

Cáncer y terapia contra el cáncer:
1. Una neoplasia maligna adicional que haya progresado o haya requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma escamoso de piel que haya sido sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia durante 5 años desde el inicio de dicha terapia curativa, o el carcinoma in situ (carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino).
2. Active brain tumour, metastasis or leptomeningeal metastases. Patients with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI except where contraindicated in which CT scan is acceptable) evidence of progression for at least 8 weeks after treatment is complete and within 28 days prior to first dose of study drug administration. Cases should be discussed with the Sponsor. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (>10mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration
3. Cirugía mayor en los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o previsión de necesitar tal procedimiento durante el ensayo.
4. Treatment with any systemic or localized anti-cancer therapy, including chemotherapy, biological therapy, radiotherapy, or hormonal therapy within 28 days before initiation of Cycle 1 Day 1 or expected to require such a treatment during the trial
5. Persistent toxicity related to prior therapy, Grade >1 according to NCI CTCAE Version 5.0 Note 1: Patients must have recovered from all AEs due to previous therapies, to CTCAE ≤Grade 1 or to baseline condition. Participants with CTCAE ≤Grade 2 neuropathy or alopecia may be eligible Note 2: If patients received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment Note 3: Patients must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
6. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que necesiten analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al inicio del estudio.
7. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Se permiten los catéteres de drenaje permanentes

Cardiovascular:
8. Angina inestable
9. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
10. Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
11. Arritmia ventricular no controlada
12. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥II de la New York Hearth Association).
13. Hipertensión mal controlada

Infecciones:
14. Confirmed infection with SARS-CoV-2 as documented by molecular testing at nasopharyngeal swab (only if required by the epidemiological situation)
15. 15. Infección por VIH
16. Tuberculosis activa
17. Infección vírica aguda o crónica por hepatitis B o C
18. Cualquier infección grave en los 14 días anteriores al Ciclo 1 Día 1

Historial médico general:
19. Enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años
20. Antecedentes de trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos (incluido el trasplante alogénico de médula ósea).
21. Antecedentes de inmunodeficiencia
22. Historia o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o historia de neumonitis que haya requerido corticosteroides orales o iv.
23. Antecedentes de úlceras gástricas/duodenales, colitis y/o hemorragia gastrointestinal.
24. Antecedentes de reacciones adversas gastrointestinales graves
25. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales totalmente humanos, Grado ≥ 3 según NCI CTCAE Versión 5.0
26. Antecedentes de anafilaxia o asma no controlada
27. Alergia/hipersensibilidad/intolerancia a cualquier componente del CR6086 o del AGEN2034.
28. Cualquier otra enfermedad o afección clínicamente relevante, incluidos trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias, que, en opinión del Investigador, pueda poner en peligro las evaluaciones de eficacia o seguridad, confundir el resultado del ensayo o comprometer la seguridad del paciente durante su participación en el mismo.

Tratamientos concomitantes
29. Administración de una vacuna viva atenuada en los 28 días anteriores al ciclo 1 D1
30. Nota: Se permite el uso de corticosteroides para el tratamiento de acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario y/o como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso.

Se permite el tratamiento sustitutivo diario con corticosteroides: el tratamiento permitido es la prednisona diaria en dosis de 5 a 7,5 mg o una dosis equivalente de hidrocortisona, y el tratamiento con esteroides administrados por vía tópica, intraocular, intranasal y/o inhalatoria.
31. Consumo habitual de drogas ilícitas o antecedentes recientes (en el último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol)

Otros:
32. Nota: Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de otro estudio en investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación.
33. Incapacidad para tragar medicamentos
34. Condiciones de malabsorción
35. Para mujeres en edad fértil:

* Embarazo (es decir, prueba de embarazo positiva en el cribado) o lactancia.
* Failure to agree to practice a highly effective method of contraception , from enrolment up to at least 120 days after the last IMP intake
* Esperan concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
36. For sexually active men with a female partner of childbearing potential: failure to agree to use condom and refrain from donating sperm from enrolment up to at least 120 days after the last IMP intake.
37. Pacientes incapacitados legalmente o con capacidad jurídica limitada

Criterios sólo para la ampliación del estudio
38. Presencia de hipertensión portal
39. Presencia de varices esofágicas
40. Presencia de infiltración gástrica, gastritis grave, úlcera duodenal o gástrica, o cualquier otra afección que pueda provocar hemorragia o perforación, evaluada mediante una EGDS realizada durante el periodo de cribado.

Los criterios referidos al Ciclo 1 D1, deberán ser reevaluados en el estudio D1, antes de iniciar el tratamiento del estudio.