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Sólo para pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico MSS con metástasis hepáticas que tengan previsto someterse a una resección quirúrgica de sus metástasis hepáticas.
No se permite inmunoterapia previa.

Los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de estos brazos

• Botensilimab y balstilimab
• Botensilimab, balstilimab y AGEN1423
• Botensilimab, balstilimab y radiación

El botensilimab es un inhibidor de CTLA-4 de nueva generación, potenciado por Fc, y el balstilimab es un inhibidor de PD-1. AGEN1423 es un anticuerpo bifuncional anti-CD73-TGFβ-trap. Los agentes se administrarán antes y después de la cirugía.

La combinación de botensilimab y balstilimab tiene resultados del estudio ampliado de fase 1a/1b, NCT03860272: "La administración de estas dos inmunoterapias dio lugar a una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 23%, una tasa de control de la enfermedad del 76%, una supervivencia sin progresión (SLP) de 4,1 meses, y no se ha alcanzado la mediana de supervivencia global. ("Respuesta" es una reducción tumoral superior al 30%, con enfermedad estable en +/- 30%). La supervivencia global estimada a los 12 meses, del 63%, es mejor que el tratamiento estándar actual.

Los pacientes habían recibido una mediana de cuatro líneas de tratamiento previas y el 59% presentaba mutaciones RAS. En este ensayo se permitió la inmunoterapia previa.

La mayoría de los pacientes (91%) notificaron acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario (AAI). Los más frecuentes fueron diarrea/colitis (43%) y fatiga (34%). Los irAEs de grado 3 más frecuentes fueron diarrea/colitis (20%), fatiga (4%) y pirexia (aumento de la temperatura corporal) (4%)" Ver enlaces útiles.

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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

* Diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal metastásico con metástasis hepáticas.
* El participante debe tener previsto someterse a una resección quirúrgica de sus metástasis hepáticas.
* El tumor no es MSI-H/dMMR
* Presencia de enfermedad medible
* Los participantes deben estar dispuestos a consentir análisis moleculares adicionales de las muestras tumorales extraídas durante la cirugía con fines de investigación.
* Las mujeres en edad fértil o con útero no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia. Todas las participantes en edad fértil deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio.
* Los participantes no pueden recibir quimioterapia, apoyo de factores de crecimiento, transfusiones o administración de albúmina en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

* No apto para cirugía
* Cualquier afección médica, como infección no controlada, diabetes mellitus no controlada o enfermedad cardiaca que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso para el paciente.
* Trasplante alogénico previo de tejidos u órganos.
* Tratamiento previo con PD-1, PD-L1 o CTLA-4, incluidos agentes inmunológicos experimentales.
* Los participantes no deben tener ninguna contraindicación a los inhibidores de puntos de control inmunitarios.
* Los participantes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los 2 años anteriores al registro. Se permiten algunas excepciones