Pruebas de biomarcadores

KRAS desempeña un papel importante en el crecimiento y la división de las células del cáncer colorrectal. Forma parte de una vía en las células tumorales que puede desencadenarse por la activación de un receptor (piense en un enchufe eléctrico) presente en la superficie de las células tumorales. En esta vía, el receptor se conoce como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Si una prueba de biomarcadores indica que un tumor tiene una mutación KRAS, los inhibidores del EGFR (fármacos dirigidos al EGFR) pueden NO ser beneficiosos porque el receptor (piense en el interruptor) en la pared celular, está permanentemente en la posición de encendido y no puede ser apagado por los fármacos disponibles. Entre los inhibidores del EGFR se encuentran el cetuximab (Erbitux) y el panitumumab (Vectibix), que no suelen utilizarse para tratar a las personas cuyo tumor presenta una mutación de KRAS.

Se recomienda realizar la prueba KRAS a los pacientes en estadio IV y en el momento de la recidiva a cualquier paciente en estadio cuyo cáncer reaparezca. En la actualidad, no es necesario realizar pruebas en los estadios I, II o III del CCR.

KRAS^G12C es un tipo específico de mutación de KRAS, que se da en el 3-4% de los pacientes con CCR. Los ensayos clínicos actuales exploran la mutación KRAS^G12C terapias dirigidas en el CCR metastásico.

KRAS de tipo salvaje significa que un tumor no tiene una mutación KRAS. Los pacientes cuyos resultados muestran KRAS de tipo salvaje pueden responder bien a determinados planes de tratamiento que incluyen inhibidores del EGFR.

La prueba KRAS suele recomendarse para los pacientes en estadio IV y recurrencia en estadio III.

NRAS desempeña un papel importante a la hora de ordenar a las células del cáncer colorrectal que crezcan y se dividan como parte del proceso del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y tiene una función similar a KRAS. Si una prueba de biomarcadores indica una mutación NRAS, los inhibidores del EGFR (fármacos dirigidos contra el EGFR) pueden NO ser beneficiosos y hacer que el tumor crezca más rápido. Los inhibidores del EGFR incluyen el cetuximab (Erbitux) y el panitumumab (Vectibix).

Se recomienda realizar la prueba NRAS a los pacientes en estadio IV y en el momento de la recidiva a cualquier paciente en estadio cuyo cáncer reaparezca. En la actualidad, no es necesario realizar pruebas en los estadios I, II o III del CCR.

NRAS de tipo salvaje significa que un tumor no tiene una mutación NRAS. Los pacientes con NRAS salvaje pueden responder bien a determinados planes de tratamiento que incluyen inhibidores del EGFR.

La prueba NRAS suele recomendarse para pacientes en estadio IV y recurrencia en estadio III.

BRAF es un gen que envía señales a las células para que se dividan. Aproximadamente 1% de los pacientes con mCRC tienen un tumor con una mutación BRAF distinta de BRAF V600E. El pronóstico de los pacientes con CCRm con tumores que albergan una mutación de BRAF distinta de la mutación específica V600e es mejor que el de la persona media con CCRm. Los pacientes con una mutación BRAF pueden no responder a los fármacos inhibidores del EGFR, como el cetuximab (Erbitux) y el panitumumab (Vectibix).

Si se detecta una mutación BRAF, puede haber un peor pronóstico con el uso de regímenes de quimioterapia estándar; por lo tanto, los ensayos clínicos pueden ser una buena opción. Además, la investigación está demostrando que los subgrupos emergentes de la mutación BRAF pueden afectar al pronóstico.

La prueba BRAF suele recomendarse a los pacientes en estadio IV. Esta prueba puede realizarse al mismo tiempo que las pruebas de KRAS y NRAS. Las pruebas de BRAF también se suelen realizar en pacientes en estadio II cuyos tumores son MSI-H para ayudar a determinar si el estado MSI-H del tumor es hereditario o adquirido. Existen fármacos específicos y combinaciones de fármacos dirigidos contra las mutaciones de BRAF.

La presencia de una mutación BRAF V600e sugiere un cáncer especialmente agresivo que requiere un tratamiento agresivo. Está presente en aproximadamente 15% de los pacientes con CCR en estadio inicial y en 6% de los que padecen CCRm (CCRm). Aproximadamente 20% de los pacientes con CCRm con mutación BRAF V600E también presentan MSI. Al igual que cualquier otro paciente con MSI, estos pacientes pueden responder a inhibidores de puntos de control como nivolumab y pembrolizumab. Además, el vemurafenib es un fármaco que se incluyó como opción terapéutica para tratar el CCR BRAF V600e en la versión de 2018 de la Guía de Práctica Clínica de la National Comprehensive Cancer Network.

La investigación actual explora combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida en pacientes con CCR MSS con mutación de BRAF.

La vía de la PI3 quinasa (PIK3CA) contiene genes necesarios para múltiples funciones celulares, como el crecimiento (proliferación) y la supervivencia de las células. La detección de esta mutación no es una práctica estándar, según las directrices de octubre de 2017.

Los pacientes con CCR en estadio II o III (estadio limitado) cuyos tumores albergan una mutación en PIK3CA pueden beneficiarse del tratamiento con aspirina tras la resección quirúrgica, ya que puede ayudar a disminuir el riesgo de CCR recurrente.

En la actualidad no existen recomendaciones para realizar pruebas rutinarias de PIK3CA, aunque se puede sugerir la realización de pruebas en pacientes en estadios I, II y III. Cabe destacar que, aunque se han aprobado terapias con inhibidores de PIK3CA para el tratamiento de otros tipos de cáncer, esto aún no ha ocurrido en el caso del cáncer colorrectal.

La MSI-H, también denominada "deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos" o "dMMR", se produce cuando los genes que regulan el ADN (denominados genes de reparación de emparejamientos erróneos) no funcionan correctamente. Los genes reparadores de desajustes (MMR) funcionan como "correctores ortográficos" genéticos, corrigiendo los errores que se producen en la codificación del ADN cuando las células se dividen. Funcionan de forma similar a los "correctores ortográficos" que corrigen las erratas en un programa de tratamiento de textos en un ordenador. Cuando los genes MMR dejan de funcionar a su máximo potencial, algunas zonas del ADN pueden empezar a volverse inestables debido a los errores, lo que conduce al desarrollo de varios tipos de cáncer, incluido el CCR.

Una prueba de detección de MSI busca cambios en la secuencia de ADN entre el tejido normal y el tejido tumoral y puede identificar si existe o no un alto grado de inestabilidad. Si esta inestabilidad está presente, esos tumores se clasifican como MSI-Alto. Del mismo modo, una prueba dMMR busca la presencia o ausencia de las proteínas de reparación de emparejamientos erróneos en tinciones especiales realizadas en la muestra tumoral. En términos sencillos, la prueba MSI busca si el ADN está mutado y no está produciendo las proteínas reparadoras de desajustes (los "correctores ortográficos"), y la tinción MMR busca si las proteínas MMR están realmente presentes en los glóbulos blancos que hay en la sangre. Ambas pruebas obtienen el mismo resultado para determinar si el tumor es MSI-H, también llamado dMMR.

El MSI-H o dMMR se encuentra en aproximadamente el 15% de los tumores de colon. Aproximadamente una cuarta parte de los tumores MSI-H o dMMR están asociados al síndrome hereditario de Lynch, aunque muchos tumores MSI-H son esporádicos (no se deben a un síndrome hereditario).

Mientras que 15% de todos los tumores de CCR son MSI-alto o dMMR, sólo unos 4% de los pacientes con CCRm tendrán tumores MSI o dMMR. Aquellos que sí tienen tumores metastásicos MSI-H o dMMR son el pequeño subconjunto de pacientes que probablemente se beneficien del tratamiento con los inhibidores de puntos de control inmunitarios disponibles actualmente.

Las pruebas MSI o MMR se recomiendan para TODOS los pacientes con cáncer colorrectal. Hable con su cirujano u oncólogo sobre las pruebas MSI o MMR.

El CEA (o antígeno carcinoembrionario) es una proteína que suele estar elevada en pacientes con CCR y está presente en niveles bajos en personas sanas o en niveles modestamente elevados en individuos con inflamación del colon. En los pacientes con CCRm, unos niveles más altos de ACE pueden indicar que el cáncer está creciendo, mientras que unos niveles más bajos pueden indicar que el tratamiento está funcionando. No todos los pacientes con CCRm presentan niveles elevados de ACE.

La investigación sugiere que puede haber una diferencia en la biología, dependiendo del lado del colon en el que se origine el cáncer (derecho frente a izquierdo). Según la investigación, los pacientes con tumores en el lado derecho pueden no tener los mismos resultados y tasas de éxito si se utiliza la terapia con inhibidores del EGFR como primera línea de tratamiento en comparación con los pacientes con tumores en el lado izquierdo. En esos pacientes se suele recomendar el agente dirigido bevacizumab además de la quimioterapia estándar.

Se está estudiando el HER2 (o receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) como posible vía a la que dirigirse con los fármacos disponibles, que puede ser hiperactiva en pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje. En aproximadamente el 5% de los cánceres con KRAS no mutado (wild-type), HER2 está amplificado. En estudios de fase II se han probado terapias combinadas con trastuzumab y lapatinib en estas pacientes, con una tasa de respuesta global de 35% y una mediana de tiempo hasta la progresión de unos cinco meses y medio.

Las fusiones de la quinasa receptora de tropomiosina (TRK) son anomalías genéticas que se producen cuando uno de los genes NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) se conecta (fusiona) con otro gen que no está relacionado (por ejemplo, ETV6, LMNA, TPM3). Esta conexión da lugar a una señalización TRK descontrolada que puede provocar cáncer. Las fusiones TRK son raras; sin embargo, cuando están presentes, podría haber una opción para un ensayo clínico de tratamientos dirigidos a la inhibición de TRK. Además, recientemente se han aprobado nuevos fármacos contra el CCRm con fusión NTRK positiva, como el entrectinib y el larotrectinib. Estos fármacos se han aprobado para tumores sólidos metastásicos que han progresado tras terapias previas o como terapia inicial cuando no existen terapias estándar aceptables.

PD-L1 es un conductor inmunosupresor, lo que significa que impide que el sistema inmunitario funcione a su nivel óptimo. Algunas células del organismo, denominadas células T, tienen receptores que impiden que se multipliquen las células anómalas o mutadas.

Piense en estas células T como guardias de seguridad y en PD-L1 como un disfraz de las células anómalas. Con la presencia de PD-L1, los receptores de las células T son incapaces de ver que las células mutadas están mutadas debido al "disfraz" de PD-L1; por lo tanto, las células mutadas pasan a través de los guardias de seguridad y son capaces de multiplicarse, convirtiéndose en cáncer. Casi la mitad de los cánceres tienen el biomarcador PD-L1. Por ello, muchos investigadores están utilizando la presencia de PD-L1 como vía para combatir el cáncer.

El TMB es un biomarcador compuesto por el número total de mutaciones por área codificante del genoma de un tumor. Algunos investigadores lo utilizan ahora para identificar qué pacientes se beneficiarían del tratamiento con inhibidores de los puntos de control (como los dirigidos contra PD-1/PD-L1). Un nivel elevado de TMB puede indicar que usted se beneficiaría de este tipo de tratamiento.

La vía Wnt es una vía compleja responsable de la estabilidad y suele estar muy mutada en los pacientes con cáncer colorrectal. Cuando no funciona correctamente, la vía puede dar lugar a mutaciones en los genes de la poliposis adenomatosa coli (APC) en el organismo, que se encuentran en la mayoría de los casos de cáncer colorrectal esporádico, además de en la poliposis adenomatosa familiar (PAF), un síndrome hereditario. Para saber más, descargue nuestra minirrevista de genética). Dirigirse a la vía Wnt, especialmente mediante el uso de terapias combinadas, es algo que los investigadores están estudiando para conseguir planes de tratamiento más eficaces.

Actualmente, sólo se recomienda la prueba MSI. Sin embargo, se recomienda encarecidamente que todos los pacientes con CCR conozcan sus antecedentes familiares de cáncer de colon y recto. En función de los antecedentes, los pacientes serán remitidos a asesoramiento genético para saber si tienen un riesgo mayor de desarrollar otros cánceres o si sus familiares también tienen un riesgo mayor.

Hable con su equipo sanitario sobre las pruebas de biomarcadores tumorales inmediatamente después de su diagnóstico. Si ya está en tratamiento y no está seguro de haber recibido o no pruebas de biomarcadores, pregunte a su equipo de tratamiento.

Los resultados de sus pruebas mostrarán si su tumor tiene una mutación (resultados positivos de las pruebas) o si es de tipo salvaje (resultados negativos de las pruebas; no se detecta ninguna mutación). Su médico revisará los resultados de las pruebas con usted y le explicará cómo afectarán a las decisiones sobre su tratamiento. Si desea una copia de los resultados, no dude en solicitarla. Por último, si tiene alguna pregunta para su equipo de tratamiento, no deje de hacerla.

Sería extremadamente raro. Si tiene un tumor con mutación BRAF, lo más probable es que no tenga mutación KRAS, y viceversa.

No. Cuando le operaron, le extrajeron parte del tejido tumoral y lo almacenaron en el hospital. Su médico puede organizar el envío del tejido a un laboratorio. Los resultados llegarán a su médico. La muestra de tejido analizada puede proceder de su cáncer original en el colon o el recto, o de un tumor metastásico que se haya extendido.

Su médico debería hablar con usted sobre las pruebas de biomarcadores. Si no lo ha hecho, asegúrese de abogar por su atención e iniciar el debate. Nuestra guía de debate sobre las pruebas de biomarcadores es un buen punto de partida.

Existen múltiples biomarcadores que han demostrado científicamente ser significativos en el cáncer colorrectal. Aunque cada vez se estudian más biomarcadores, no todos han demostrado tener relevancia clínica o beneficiar la toma de decisiones terapéuticas del paciente.

Las pruebas genéticas son un tipo de prueba de biomarcadores, pero no garantizan que usted haya recibido todas las pruebas de biomarcadores necesarias para tomar una decisión de tratamiento informada.

Esto significa que se le ha realizado la prueba MSI. Para saber si se le han realizado otras pruebas de biomarcadores, deberá consultar a su médico.

Es probable que su médico le explique los resultados de la prueba de biomarcadores cuando le atiendan. Si no lo hace, ¡pregúntele! Además, si desea conservar una copia del informe para su archivo, no dude en pedirla. Asegúrese de entender claramente los resultados, para poder participar en la toma de decisiones compartida sobre su plan de tratamiento.

Si participa en un ensayo clínico, es posible que el ensayo cubra el coste de las pruebas de biomarcadores. Las aseguradoras médicas privadas individuales o patrocinadas por el empleador suelen cubrir las pruebas de biomarcadores cuando son "médicamente necesarias."

Es posible que algunas personas eviten someterse a las pruebas debido a la percepción de que suponen una carga económica. Por suerte, muchos laboratorios ofrecen ayudas a los pacientes para sufragar los gastos de su bolsillo, y las compañías de seguros también pueden cubrirlos. Hable con su trabajador social y llame a su compañía de seguros para obtener más información.

En mayo de 2017, cuatro grupos profesionales publicaron directrices basadas en la evidencia para las pruebas de biomarcadores para el cáncer colorrectal. La directriz, titulada Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer Guideline de la Sociedad Americana de Patología Clínica, el Colegio de Patólogos Americanos, la Asociación de Patología Molecular y la Sociedad Americana de Oncología Clínica, ofrece recomendaciones para las pruebas del estado de reparación de los desajustes. Además de otras recomendaciones y opiniones consensuadas de expertos para la realización de pruebas de biomarcadores, la guía también recomienda la realización de pruebas de mutaciones RAS a los pacientes a los que se vaya a administrar un tratamiento anti-EGFR y de pruebas BRAF a los pacientes con cáncer colorrectal. A medida que la investigación siga evolucionando, es probable que las directrices y recomendaciones también cambien para reflejar la investigación más relevante y significativa.