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在法国多个地点进行试验。仅适用于MSI-H/MMRd结直肠癌患者，这些患者患有不适合完全手术切除的晚期或转移性疾病。既往未接受过检查点抑制剂免疫疗法（抗PD-1或抗CTLA-4）。

该研究旨在确定一种在MSI/dMMR转移性结直肠癌患者中具有较高临床活性但毒性较低的nivolumab和ipilimumab组合方案。
患者将随机接受 nivolumab（Opdivo，抗 PD-1）480 毫克 + ipilimumab（Yervoy，抗 CTLA-4）或 nivolumab 240 毫克 + ipilimumab 治疗。

在美国，该组合已被批准用于治疗转移性 MMRd/MSI-H 癌症。

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纳入标准

纳入标准

1.已签署并注明日期的患者知情同意书，愿意遵守所有研究程序，并能在研究期间随叫随到、
2.年龄≥ 18 岁、
3.3. 东部合作肿瘤学组表现状态（ECOG PS）为 0、1 或 2、
4.组织学或细胞学确诊的结直肠腺癌、
5.5. 已证实的晚期或转移性疾病，不适合完全手术切除、
6.根据 RECIST v1.1 标准，通过 CT 扫描或磁共振成像（MRI）评估至少有一个可测量的病灶，并可重复进行放射评估。如果参试者唯一可测量的病变部位是先前接受过放射治疗的区域，只要病变有明显进展并可准确测量，则可获准参试、
7.7. 错配修复缺陷（dMMR）和/或微卫星不稳定性（MSI）肿瘤状态，其定义如下：

* 使用四种（抗-MLH1、抗-MSH2、抗-MSH6 和抗-PMS2）抗体进行免疫组化，发现 MMR 蛋白表达缺失 注意 (NB)：如果只有一种蛋白缺失，则必须进行聚合酶链反应 (PCR)
* 和/或通过五联聚合酶链反应（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24 和 NR-27）≥ 两个不稳定标记物，注意：如果五联聚合酶链反应中有两个不稳定标记物，则需要通过免疫组化或将肿瘤 PCR 检测与匹配的正常组织进行比较来确认 dMMR 状态。

注意：必须征得申办者（GERCOR）的同意才能纳入患者（纳入前将核实患者档案以确认 MSI/dMMR 状态[匿名传真]，患者的分配确认将在 24 小时内通过邮件发送给研究者）、
8.未接受过转移性疾病的系统治疗或接受过一种系统治疗：

* 既往未接受过系统治疗；如果患者接受了新辅助/辅助治疗，该治疗应在确诊转移性或复发性疾病前 6 个月以上完成、
* 如果患者接受了转移性治疗中的前一种系统治疗，并出现病情进展，或者患者接受了新辅助/辅助治疗，并在完成治疗后≤ 6 个月内出现复发、
9.9. 有代表性的肿瘤标本用于探索性转化研究；必须向中心实验室提交来自原发或转移部位的肿瘤组织标本，包括福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织块或未染色的肿瘤组织切片（至少 30 张带正电荷的切片）、
10.10. 血液学和内脏器官功能正常，以开始研究治疗前 14 天内获得的以下实验室检测结果为准：

- 血液状况：白细胞 > 2000/µL；中性粒细胞 > 1500/µL；血小板 > 100.000/µL；血红蛋白 > 9.0 g/dL；

- 肾功能正常：血清肌酐水平小于 150 µM； - 肝功能正常：血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)；碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN；丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN；天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3.0 x ULN；凝血酶原时间（PT）/国际标准化比值（INR）和部分 PT（PTT）≤ 1.5 x ULN，除非参试者正在接受抗凝治疗，且其 INR 稳定并在所需抗凝水平的建议范围内、 11.11. 育龄女性必须在开始研究治疗前 7 天内血清妊娠试验呈阴性、 12.育龄女性应在治疗期间及治疗后 5 个月内采取有效的避孕措施。男性应在治疗期间及其后 7 个月使用避孕套、 13.在国家医疗保健系统注册（包括 "Protection Universelle Maladie"（PUMa））。

排除标准

排除标准：

1.已知脑转移瘤或脑膜转移瘤、
2.与先前化疗相关的毒性反应持续存在，等级大于 1（NCI CTCAE v5.0；脱发、疲劳或外周感觉神经病变除外，可为 2 级）、
3.3. 同时接受计划外的抗肿瘤治疗（如化疗、分子靶向治疗、放疗、免疫治疗）、
4.研究治疗开始前 4 周内进行过大型外科手术、
5.既往接受过抗PD1、抗程序性死亡（PD）-L1、抗PD-L2、抗细胞毒性T淋巴细胞相关（CTLA）-4抗体或任何其他特异性靶向T细胞协同刺激或免疫检查点通路的抗体或药物治疗，包括既往接受过抗肿瘤疫苗或其他免疫刺激抗肿瘤药物治疗、
6.在研究治疗前 28 天内接受过任何研究药物、生物、免疫疗法的患者、
7.7. 因地理、社会或心理原因无法接受研究的医学随访、
8.患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。I型糖尿病患者、只需补充激素的甲状腺功能减退症患者、无需系统治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病或脱发）患者，或在没有外部诱因的情况下预计不会复发的疾病患者均可参加研究、
9.有间质性肺病或肺炎病史、
10.患者在随机分组后 14 天内有需要使用皮质类固醇（每天大于 10 毫克泼尼松或同等药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的情况。如果没有活动性自身免疫性疾病，则允许吸入或局部使用类固醇，以及肾上腺替代类固醇剂量大于每日 10 毫克泼尼松或同等剂量、
11.过去 3 年内曾患活动性恶性肿瘤，但以下情况除外： 1：

* 已明显治愈的局部治愈癌症（如鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌）；
* 林奇综合征相关的非结直肠癌完全缓解超过 1 年；
12.活动性乙型肝炎（定义为随机分组前乙型肝炎表面抗原[HBsAg]检测呈阳性）病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。既往有 HBV 感染或 HBV 感染已解除（定义为 HBsAg 检测阴性和乙肝核心抗原抗体检测阳性）的患者符合条件。丙肝病毒抗体阳性的患者只有在聚合酶链反应检测丙肝病毒核糖核酸呈阴性时才有资格接受治疗。
13.曾接受异体骨髓移植或实体器官移植、
14.14. 任何严重或未受控制的疾病，研究者认为可能会增加参与研究或服用研究药物的相关风险，损害参与者接受方案治疗的能力，或干扰研究结果的解释、
15.15. 已知对研究药物的任何成分过敏/过度敏感、
16.在计划开始研究治疗的 28 天内接种过（减毒）活疫苗，或已知在治疗期间需要接种该疫苗、
17.受监护或受司法保护的患者。