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该篮式试验旨在评估免疫疗法（Durvalumab 和 Tremelimumab 联合疗法）对肿瘤突变负荷较高（TMB 高 >20 突变/MB）或肿瘤突变负荷中等（10-20 突变/MB）患者的益处。
为那些只想接受检查点抑制剂治疗的患者提供了机会（中度 TMB 队列中的一些 MSS 患者将符合条件（10 - 20 个突变））。

未接受过抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治疗。

纳入标准

纳入标准

1.既往未接受过抗-PD-1/PD-L1 或抗-CTLA-4 免疫疗法治疗的复发性/难治性实体瘤患者，根据新一代测序（NGS）结果，其肿瘤表达高肿瘤突变负荷（TMB）（TMB 高 >20 个突变/MB）或中度 TMB（10-20 个突变/MB）。
2.参加研究时年龄大于 18 岁
3.东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态至少为 2 级，预期寿命超过 3 个月
4.准确记录先前治疗的开始日期和进展日期，以确定最近治疗的 TTP
5.患者必须在筛查前至少 7 天内器官和骨髓功能正常，不需要输血，并且在筛查前至少 14 天内不需要生长因子支持，具体定义如下：
6.绝对中性粒细胞计数（ANC ≥1.5（或 1.0）x（> 1500 个/立方毫米）
7.血小板计数≥100（或 75）×109/L（每立方毫米大于 75,000 个）
8.血清胆红素≤1.5 倍机构正常值上限（ULN）。这不适用于确诊患有 Gilbert's 综合征的患者，他们只有在咨询医生后才可接受治疗。
9.谷草转氨酶（SGOT）/谷丙转氨酶（SGPT）≤2.5 倍机构正常值上限，除非存在肝转移，在这种情况下，谷草转氨酶（SGOT）/谷丙转氨酶（SGPT）必须≤5 倍 ULN
测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min，或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault，1976 年）计算的肌酐清除率 CL >40 mL/min，或通过收集 24 小时尿液来测定肌酐清除率
11.MEDI4736和tremelimumab对发育中胎儿的影响尚不清楚。绝经前女性患者绝经后状态的证据或尿液或血清妊娠试验阴性。如果妇女在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则被视为绝经后。下列年龄要求适用：
12.1 年前的妇女，化疗引起的绝经，末次月经 >1 年前，或接受过手术绝育（双侧输卵管切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
14.与未经消毒的男性伴侣有性生活的育龄女性必须从筛查时起使用至少一种高效避孕方法，并且必须同意在最后一次服用durvalumab+tremelimumab联合疗法后的180天内或最后一次服用durvalumab单药疗法后的90天内继续使用这种预防措施。在此期间，女性患者的未消毒男性伴侣必须使用男用避孕套和杀精剂。之后是否停止避孕应与负责医生讨论。在整个药物治疗期间和药物清洗期不进行性行为是可以接受的做法；但是，定期禁欲、安全期避孕法和停药避孕法都不是可以接受的避孕方法。女性患者在此期间也应避免哺乳。
15.与有生育能力的女性伴侣有性生活的未消毒男性，在接受最后剂量的durvalumab+tremelimumab联合治疗后的180天或接受最后剂量的durvalumab单药治疗后的90天内，必须使用男用避孕套加杀精剂。不进行性行为是一种可接受的做法；但是，偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精法不是可接受的避孕方法。男性患者在此期间应避免捐献精子。
16.患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的就诊和检查（包括随访）。
17.体重大于 30 千克
18.特定组群的资格要求：
19.能够为本临床试验的筛选目的进行新鲜肿瘤活检（包括能够并愿意出具有效的书面同意书），或者，如果新鲜肿瘤活检不可行且临床风险可接受，且未进行过任何先期治疗，则能够获取研究入组前不到 6 个月的肿瘤档案样本。
20.通过以下任一方式证明患有 MSS 肿瘤IHC 检测未提示 MLH-1、MSH-2、PMS2 或 MSH6 缺失。或 PCR 检测未提示 MSI

排除标准

排除标准：

1.首次服用研究药物前 30 天接受过最后一次抗癌治疗（化疗、免疫治疗药物、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）。
2.既往抗癌治疗中出现过任何未解决的 NCI CTCAE 等级≥2 的毒性，但脱发、白癜风和纳入标准中定义的实验室值除外。

1.神经病变≥2 级的患者将在咨询研究医生后根据具体情况进行评估。
2.有不可逆转毒性的患者，如不能合理预计接受 durvalumab 或 tremelimumab 治疗会加重其毒性，则只有在咨询研究医生后才能纳入该患者
3.在首次服用 IP（研究产品，在本研究中为 durvalumab + tremelimumab 复方制剂）前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。注：出于姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
4.异基因器官移植史
5.活动性或曾有记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、肉样瘤病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿伴多血管炎、巴塞杜氏病、类风湿性关节炎、肾上腺皮质功能减退症、葡萄膜炎等]）。以下情况除外：

1.白癜风或脱发患者
2.甲状腺功能减退症（如桥本综合征）患者，激素替代情况稳定
3.任何不需要系统治疗的慢性皮肤病
4.在过去 5 年中没有活动性疾病的患者可被纳入研究范围，但必须在咨询研究医生后方可纳入。
5.仅靠饮食控制病情的乳糜泻患者
6.未得到控制的并发疾病，包括但不限于正在进行或正在活动的感染、有症状的充血性心力衰竭、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社会状况，这些疾病会限制患者遵守研究要求，大大增加发生 AEs 的风险，或影响患者做出书面知情同意的能力。
7.有其他原发性恶性肿瘤病史，但

1.以治愈为目的接受过治疗的恶性肿瘤，且在首次服用 IP（durvalumab + tremelimumab 复方制剂）前≥5 年没有已知的活动性疾病，且复发的潜在风险较低
2.经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无症状的恶性斑痣
3.原位癌已得到充分治疗，但无疾病证据
8.钩端脑膜癌病史
9.未经治疗的脑转移瘤、脊髓压迫症或脑膜癌患者应排除在本临床试验之外，因为他们的预后较差，可能会出现炎症反应症状，而且往往会出现进行性神经功能障碍，从而影响对神经系统和其他不良事件的评估。脑转移瘤已接受过治疗的患者，只要其放射学表现稳定（指在脑转移瘤接受治疗后获得的两张脑部图像。这些影像扫描应至少相隔四周，且无颅内病变进展的迹象）。此外，因脑转移瘤或治疗脑转移瘤而出现的任何神经系统症状必须已经缓解或稳定，无需使用类固醇，或在开始治疗前使用类固醇剂量小于 10 毫克/天的泼尼松或同等药物和抗惊厥药至少 14 天后症状稳定。
10.有活动性原发性免疫缺陷病史
活动性感染，包括肺结核（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地惯例的肺结核检测）、乙型肝炎（已知的 HBV 表面抗原（HBsAg）阳性结果）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）。既往或已治愈的 HBV 感染患者（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc]，且不存在 HBsAg）符合条件。丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者只有在聚合酶链反应检测 HCV RNA 阴性的情况下才符合条件。
12.在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 前 14 天内，正在或曾经使用免疫抑制药物。以下情况除外：

1.鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射） 1.
2.生理性剂量的全身皮质类固醇，不超过泼尼松或其同等剂量
13.作为超敏反应预处理用药的类固醇（如 CT 扫描预处理） 在第一剂 IP 前 30 天内接种过减毒活疫苗。注：如已入选，患者在接受 IP 期间和最后一剂 IP 后的 30 天内不得接种活疫苗。
妊娠期或哺乳期女性患者，或在筛查至最后一次服用 durvalumab 单药后 90 天或最后一次服用 durvalumab+ tremelimumab 联合疗法后 180 天期间不愿意采取有效避孕措施的具有生育能力的男性或女性患者。
15.已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或超敏。
16.曾接受过抗-PD-1/抗-PDL1 的免疫介导疗法，包括 durvalumab 与 CTLA-4 疗法（包括 tremelimumab）的联合疗法。