计划状态
活跃，非招募阶段
第 1 阶段允许先接受免疫治疗
是CRC 指导的试验
是药物
醛白细胞介素、环磷酰胺、氟达拉滨、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)标签
MSI-H/ MMRd、MSS/ MMRp有用链接
Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial First-in-human trial in patients with metastatic colorectal cancer using CRISPR-engineered tumor infiltrating lymphocytes in which the intracellular immune checkpoint CISH is inhibited| 地点 | 位置状态 |
|---|---|
| 美国 | |
|
明尼苏达大学梅森癌症中心 明尼苏达州明尼阿波利斯市 55455 |
活跃，非招募 |
纳入标准
纳入标准
* 诊断为转移性胃肠道上皮癌，且在接受至少一种一线标准疗法后病情仍有进展。如有可能，将获取原始诊断的存档组织，用于相关研究测试。
* 根据 RECIST 1.1 标准，必须有可测量的疾病，至少有一个病灶被确定为可切除以生成 TIL（肿瘤组织的最小体积要求为 1 cm^2 的单个肿块或碎片），至少还有一个病灶符合 RECIST 可测量的标准，以作为疾病反应的指标。生成 TIL 所需的肿瘤位置和获取方法（如腹腔镜、内窥镜超声波等）将根据患者的具体病情而定。
* 直径小于 1 厘米且无症状的脑转移瘤为 3 个或 3 个以下的患者。接受过立体定向放射手术治疗的病灶必须在治疗后 1 个月内保持临床稳定，患者才有资格接受治疗。手术切除脑转移瘤的患者也符合条件。患者不得接受全身性类固醇治疗。
* 脑转移瘤采用神经肿瘤脑转移瘤反应评估（RANO-BM）标准进行评估。
* 年龄≥ 18 岁且≤ 70 岁。
* 临床表现状态为 ECOG 0 或 1。
* 入组（肿瘤采集）后 3 个月内进行血清学检测：
* 艾滋病病毒抗体血清阴性。(本方案中评估的研究性治疗依赖于完整的免疫系统。HIV 血清阳性患者的免疫能力可能会下降，因此对研究疗法的反应可能会减弱，也更容易出现毒性反应）。
* 乙型肝炎抗原血清阴性，丙型肝炎抗体血清阴性。如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则患者必须通过 RT-PCR 检测抗原是否存在，且 HCV RNA 为阴性。
* 抗-HBc、HBV/HCV/HIV-1 NAT、抗-HTLV-I/II、抗-T.cruzi、西尼罗河病毒 NAT、抗-CMV 和 RPR 血清阴性。(注：根据 FDA 网站 https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved 上的更新，可能需要进行其他血液病毒检测）。
* 入学后 14 天内进行血液检查：
* Absolute neutrophil count > 1000/mm^3 without the support of filgrastim
* 白细胞 ≥ 3000/mm^3
* 血小板计数 ≥ 75,000 个/mm^3
* Hemoglobin > 8.0 g/dl. Subjects may be transfused to reach this cutoff.
* 在加入研究的 14 天内器官功能正常，定义为 "器官功能正常"：
* 血清 ALT 和 AST ≤ 5.0 x ULN
* 血清肌酐 ≤ 1.6 mg/dl
* 总胆红素≤至 2.0 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须≤ 3.0 mg/dl。
* 患者接受预处理方案时，必须距之前的系统治疗已超过四周，且急性毒性必须已恢复到 1 级或以下（脱发或白癜风等毒性除外）。从肿瘤采集到开始接受氟达拉滨和环磷酰胺治疗期间，允许接受适合疾病的标准治疗。禁止研究性治疗。
注：只要所有毒性反应都已恢复到 1 级或以下，患者可在开始准备治疗的 3 周内接受小型外科手术。
* 愿意在肿瘤采集前接受门诊非动员白细胞清除术（3 小时采集）。
* 同意在输注 CISH KO TILs 后至治疗结束访视（第 28 天）期间留在双子城都市区（明尼苏达大学 1 小时车程内）。
* 在进行任何与研究相关的程序之前，自愿提交书面同意书
排除标准
排除标准：
* 孕妇或哺乳期妇女，因为治疗可能对胎儿或婴儿造成危险影响。有生育能力的女性（指在过去 12 个月内月经来潮和/或 FSH ≤ 40 IU/L）必须在入组 7 天内妊娠试验（血清或尿液）呈阴性。在开始准备化疗的 7 天内，必须再次进行阴性妊娠试验。
* 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
* 并发机会性感染（本方案中评估的治疗依赖于完整的免疫系统。免疫能力下降的患者对治疗的反应可能较差，也更容易出现毒性反应）。
* 需要抗感染治疗的活动性全身感染、凝血功能障碍或任何其他活动性重大疾病。
* 同时接受全身类固醇治疗。
* 对环磷酰胺、氟达拉滨或阿糖胞苷有严重的即刻超敏反应史。
* 有冠状动脉血管重建史或缺血性症状。
* 患者的 LVEF ≤ 45% 测试记录：
* 年龄≥ 65 岁和/或
* With clinically significant atrial and/or ventricular arrhythmias, including but not limited to: atrial fibrillation, ventricular tachycardia, second- or third-degree heart block, or have a history of ischemic heart disease and/or chest pain. Patients 1000/mm^3 without the support of filgrastim
* 白细胞 ≥ 3000/mm^3
* 血小板计数 ≥ 100,000 个/mm^3
* Hemoglobin > 8.0 g/dl. Subjects may be transfused to reach this cutoff.
* 在开始淋巴清除化疗 7 天内器官功能正常：
* 血清 ALT 和 AST ≤ 5.0 x ULN
* 血清肌酐 ≤ 1.6 mg/dl
* 总胆红素≤至 2.0 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须≤ 3.0 mg/dl。
* 在开始接受淋巴清除化疗后 3 个月内检测的 HIV 抗体、乙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体呈血清阴性。如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则患者必须接受 RT-PCR 抗原检测，且 HCV RNA 阴性
* 从接受上一次全身治疗到开始淋巴清除化疗必须已过去四周以上，急性毒性必须已恢复到 1 级或 1 级以下（脱发或白癜风等毒性除外）。
* Sexually active females of child-bearing potential and males with female partners of child-bearing potential must agree to use effective contraception for the duration of study treatment starting with the 1st dose of fludarabine and for 4 months after the last dose of aldesleukin. Examples of effective contraception includes an IUD or implant plus a condom. Women of non-childbearing potential are defined as those who have no uterus, ligation of the fallopian tubes, or permanent cessation of ovarian function due to ovarian failure or surgical removal of the ovaries. A woman also is presumed to be infertile due to natural causes if she has been amenorrheic for > 12 months and/or has an FSH > 40 IU/L.
* 有生育能力的女性在开始接受淋巴清除化疗后 7 天内妊娠试验呈阴性。
* 医疗状况或社会状况没有发生变化，在注册调查员看来，参与研究不符合患者的最佳利益。
* 在输注 CISH KO TILs 后至治疗结束访视（第 28 天）期间，继续同意留在双子城大都会地区（距离明尼苏达大学 1 小时车程内）。
* 在淋巴清除化疗开始前 28 天内自愿签署研究治疗同意书。
