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EP4 受体拮抗剂 CR 6086 和 PD-1 抑制剂 Balstilimab (AGEN 2034)，专门用于 MSS CRC。之前不得使用检查点抑制剂。

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纳入标准

诊断和纳入/排除的主要标准：

纳入标准

Main Study - patients with MSS mCRC These criteria are applicable for both Dose Escalation and Expansion part of the Main Study; criteria specific for each study part are identified with ESC=Escalation or EXP=Expansion.

1.在接受任何特定研究程序之前，已获得签署并注明日期的知情同意书
2.年龄≥18 岁的男性或女性
3. ESC - Histologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma originating from the colon or rectum, with known RAS and BRAF mutational status as assessed per standard practice.

EXP - Histologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma originating from the colon or rectum, with known RAS and BRAF mutational status as assessed per standard practice.

For patients included in the Expansion part only: PD-L1 CPS or adequate tissue to perform PD-L1 CPS assessment should be available.
4.IV 期（根据美国癌症联合委员会的定义）
5.根据 RECIST v1.1，存在可测量的疾病（基于首次给药后 28 天内的成像）。根据 RECIST v1.1 的定义，患者必须至少有一个用于评估反应的 "靶病灶"。注：如果受试者的病灶位于先前接受过照射的区域，且该区域是唯一可测量的疾病部位，只要该病灶已显示出明显的进展并可进行精确测量，则该受试者可获准参加研究。
6. ESC - Disease progression after at least two standard treatment lines for mCRC, including fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan and, if RAS and BRAF wild-type, cetuximab or panitumumab or, intolerance or refusal of chemotherapy regimens for mCRC Note: Previous oxaliplatin-based adjuvant treatment is considered as a treatment line if disease relapse occurred within 6 months from its completion

EXP - Disease progression after at least two standard treatment lines for mCRC, including fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan and:

1. if RAS and BRAF wild type, cetuximab or panitumumab
2. if BRAFV600E mutated encorafenib and cetuximab or intolerance or refusal of chemotherapy regimens for mCRC. Note: Previous oxaliplatin-based adjuvant treatment is considered as a treatment line if disease relapse occurred within 6 months from its completion 7. Naïve to any antibody/drug targeting T-cell co-regulatory proteins (immune checkpoints inhibitors) and EP4 receptor antagonists 8. ESC - Availability of adequate and sufficient baseline tumour tissue sample (archival or newly obtained biopsy) Note: an adequate and sufficient sample is defined as formalin fixed paraffin embedded tumour tissue sample, preferably from the most recent biopsy of a tumour lesion, collected either at the time of or after the diagnosis of metastatic disease has been made AND from a site not previously irradiated. If no tumour tissue is available, a fresh tissue from needle or excisional biopsy or from resection is required EXP - Availability of adequate and sufficient newly obtained fresh tumour tissue sample collected after ICF during the screening period and before the treatment starts. In case the biopsy collection is not feasible, according to Investigator judgement or patient decision, archival biopsy or surgical sample can be accepted after discussion with the Sponsor.

Note: an adequate and sufficient sample is defined as formalin fixed paraffin embedded tumour tissue sample, collected from a site not previously irradiated. If the formalin fixed paraffin embedded tumor tissue sample obtained after the last treatment line and 90 days before the ICF signature, the patient is considered eligible, If the fresh tissue from needle or excisional biopsy/resection is not feasible according to the Investigator judgement, the patients may be eligible after discussion with the Sponsor.

9. pMMR/MSS defined as CRC with all 4 MMR proteins intact and/or with instability at ≤1/5 locus (or 30% of loci if larger panel of markers are assayed) 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤ 1 11. Anticipated life expectancy ≥ 3 months 12. Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results, obtained within 7 days before first dose of study drug treatment:
1.血红蛋白 ≥ 10 克/分升，血小板计数 ≥ 100,000 个/立方毫米，ANC ≥ 1500 个/立方毫米
2.肌酐清除率 ≥ 50 毫升/分钟
3.淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN
4.血清胆红素 ≤ 1.5× ULN
5.AST、ALT 和 ALP ≤ 2.5 × ULN，以下情况除外：

* 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 × ULN
6.INR 和 PTT ≤ 1.5 × ULN。

* 使用治疗剂量抗凝血剂的患者应在 28 天内使用稳定剂量，并保持 INR 和 PTT 值稳定。
7.血清白蛋白 ≥ 3.0 克/分升

13.能够并愿意参与和遵守整个研究的要求

Study Extension - other metastatic GI cancers Cohorts A and B - Gastric cancer
1.在接受任何特定研究程序之前，已获得签署并注明日期的知情同意书
2.年龄≥18 岁的男性或女性
3. Body weight > 40kg
4.经组织学证实的胃或胃窦部晚期不可切除腺癌
5.IV 期（根据美国癌症联合委员会的定义）
6.可用 CPS 或可用组织进行 CPS 评估：队列 A：CPS≥5 - 队列 B CPS<5
7.因转移性疾病至少接受过一次化疗失败，无论是否使用曲妥珠单抗，是否使用抗-PD-1。另一种情况是，在接受新辅助化疗和/或辅助化疗手术后（最后一次化疗后 6 个月内）早期疾病复发，或在接受新辅助化疗和/或辅助化疗（含氟嘧啶和铂衍生物）期间病情进展。
8.根据 RECIST v1.1，存在可测量的疾病（基于首次给药后 28 天内的成像）。根据 RECIST v1.1 的定义，患者必须至少有一个用于评估反应的 "靶病灶"。注：如果受试者的病灶位于先前接受过照射的区域，且该区域是唯一可测量的疾病部位，只要该病灶表现出明显的进展，并可进行精确测量，则允许受试者参加研究。
9.未使用过 EP4 受体拮抗剂
10.10. 是否有足够和充分的基线肿瘤组织样本（档案或新近获得的活检样本） 注：足够和充分的样本是指福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织样本，最好是肿瘤病灶的最新活检样本，在诊断出转移性疾病时或诊断出转移性疾病后采集，并且来自以前未接受过照射的部位。如果没有肿瘤组织样本，则需要从针刺活检、切除活检或切除术中获得新鲜组织样本。
11.东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态≤ 1
12.预期寿命 ≥ 3 个月
13.血液学和内脏器官功能正常，以首次服用研究药物前 7 天内获得的以下实验室结果为准：

1.血红蛋白 ≥ 10 克/分升，血小板计数 ≥ 100,000 个/立方毫米，ANC ≥ 1500 个/立方毫米
2.肌酐清除率 ≥ 50 毫升/分钟
3.淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN
4.血清胆红素 ≤ 1.5× ULN
5.AST、ALT 和 ALP ≤ 2.5 × ULN，以下情况除外：

* 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 × ULN
6.INR 和 PTT ≤ 1.5 × ULN。

* 使用治疗剂量抗凝血剂的患者应在 28 天内使用稳定剂量，并保持 INR 和 PTT 值稳定。
7.血清白蛋白 ≥ 3.0 克/分升

14.能够并愿意参与和遵守整个研究的要求

队列 C - 除 CRC 和 GC 以外的消化道癌症
1.在接受任何特定研究程序之前，已获得签署并注明日期的知情同意书
2.年龄≥18 岁的男性或女性
3. Body weight > 40kg
4.经组织学证实的晚期不可切除的消化道癌症（CRC 和 GC 除外
5.IV 期（根据美国癌症联合委员会的定义）
6.因转移性疾病至少接受过一次化疗失败，无论是否使用曲妥珠单抗，是否使用抗 PD-1。另一种情况是，在接受新辅助化疗和/或辅助化疗手术后（最后一次化疗后 6 个月内）早期疾病复发，或在新辅助化疗和/或辅助化疗（含氟嘧啶和铂衍生物）期间病情进展。
7.根据 RECIST v1.1，存在可测量的疾病（基于首次给药后 28 天内的成像）。根据 RECIST v1.1 的定义，患者必须至少有一个用于评估反应的 "靶病灶"。注：如果受试者的病灶位于先前接受过放射治疗的区域，且该区域是唯一可测量的疾病部位，只要该病灶已显示出明显的进展，并可进行精确测量，则该受试者可获准参加研究。
8.未使用过 EP4 受体拮抗剂
9.9. 是否有足够和充分的基线肿瘤组织样本（档案或新近获得的活检样本） 注：足够和充分的样本是指福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织样本，最好是肿瘤病灶的最新活检样本，在诊断出转移性疾病时或诊断出转移性疾病后采集，并且来自之前未接受过照射的部位。如果没有肿瘤组织样本，则需要从针刺活检、切除活检或切除术中获得新鲜组织样本。
10.东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态≤ 1
11.预期寿命 ≥ 3 个月
12.12. 血液学和内脏器官功能正常，以首次服用研究药物前 7 天内获得的以下实验室结果为准：

1.血红蛋白 ≥ 10 克/分升，血小板计数 ≥ 100,000 个/立方毫米，ANC ≥ 1500 个/立方毫米
2.肌酐清除率 ≥ 50 毫升/分钟
3.淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN
4.血清胆红素 ≤ 1.5× ULN
5.AST、ALT 和 ALP ≤ 2.5 × ULN，以下情况除外：

* 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 × ULN
6.INR 和 PTT ≤ 1.5 × ULN。

* 使用治疗剂量抗凝血剂的患者应在 28 天内使用稳定剂量，并保持 INR 和 PTT 值稳定。
7.血清白蛋白 ≥ 3.0 克/分升

13.能够并愿意参与和遵守整个研究的要求

排除标准

排除标准

Exclusion criteria 1-37 are applicable to all patients to be enrolled in the study, in both Main Study (both Dose Escalation and Expansion) and Study Extension.

标准 38-40 仅适用于将参加研究扩展的患者。

医疗状况/病史：

癌症和抗癌疗法
1.过去两年内病情恶化或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括皮肤基底细胞癌、浅表膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌（已接受可能治愈的治疗，且自开始治疗后 5 年内无复发迹象）或原位癌（乳腺癌、宫颈癌）。
2. Active brain tumour, metastasis or leptomeningeal metastases. Patients with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI except where contraindicated in which CT scan is acceptable) evidence of progression for at least 8 weeks after treatment is complete and within 28 days prior to first dose of study drug administration. Cases should be discussed with the Sponsor. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (>10mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration
3.在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内进行过大手术，或预计在试验期间需要进行此类手术
4. Treatment with any systemic or localized anti-cancer therapy, including chemotherapy, biological therapy, radiotherapy, or hormonal therapy within 28 days before initiation of Cycle 1 Day 1 or expected to require such a treatment during the trial
5. Persistent toxicity related to prior therapy, Grade >1 according to NCI CTCAE Version 5.0 Note 1: Patients must have recovered from all AEs due to previous therapies, to CTCAE ≤Grade 1 or to baseline condition. Participants with CTCAE ≤Grade 2 neuropathy or alopecia may be eligible Note 2: If patients received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment Note 3: Patients must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
6.无法控制的肿瘤相关疼痛。需要使用麻醉止痛药的患者在进入研究时必须使用稳定的治疗方案。
7.无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要每 28 天重复引流一次以上。允许使用留置引流导管

心血管：
8.不稳定型心绞痛
9.入选前 6 个月内发生过心肌梗死
10.入选前 6 个月内有中风、可逆性缺血性神经缺陷或短暂性脑缺血发作病史
11.不受控制的室性心律失常
12.充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥II 级）
13.高血压控制不佳

感染：
14. Confirmed infection with SARS-CoV-2 as documented by molecular testing at nasopharyngeal swab (only if required by the epidemiological situation)
15.艾滋病毒感染
16.活动性肺结核
17.急性或慢性乙型或丙型病毒性肝炎感染
18.第 1 周期第 1 天前 14 天内有任何严重感染

一般病史：
19.过去 2 年中患有活动性自身免疫性疾病
20.异基因组织/实体器官移植史（包括异基因骨髓移植）
21.有免疫缺陷病史
22.曾患或患有间质性肺病，或曾患需要口服或静脉注射皮质类固醇的肺炎。
23.有胃/十二指肠溃疡、结肠炎和/或消化道出血史
24.有严重胃肠道不良反应史
25.根据 NCI CTCAE 5.0 版，对全人类单克隆抗体有≥3 级超敏反应史
26.过敏性休克或哮喘病史
27.对 CR6086 或 AGEN2034 的任何成分过敏/过敏症/不耐受
28.任何其他临床相关疾病和状况，包括精神疾病或药物滥用疾病，且研究者认为可能危及疗效或安全性评估、影响试验结果或可能在参与试验期间危及患者安全的疾病和状况。

伴随治疗
29.在第一周期 D1 前 28 天内注射过减毒活疫苗
30.筛查前 7 天内接受过全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗 注：允许使用皮质类固醇治疗免疫相关不良事件，和/或作为 iv 造影剂过敏/反应的预处理药物。

允许每日使用皮质类固醇替代疗法：允许使用的疗法包括每日剂量为 5 至 7.5 毫克的泼尼松或同等剂量的氢化可的松，以及通过局部、眼内、鼻内和/或吸入途径使用的类固醇疗法。
31.经常使用任何非法药物或最近（过去一年内）有滥用药物（包括酒精）的历史

其他
32.在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内参加了一项使用研究药物或医疗器械的研究 注：已进入另一项研究后续阶段的参与者，只要距最后一次服用研究药物至少已过去 4 周，即可参加该研究
33.无法吞咽药物
34.吸收不良状况
35.有生育能力的妇女：

* 怀孕（即筛查时妊娠试验呈阳性）或哺乳
* Failure to agree to practice a highly effective method of contraception , from enrolment up to at least 120 days after the last IMP intake
* 预计在试验预计持续时间内怀孕，即从筛查访问开始到最后一剂研究治疗后 120 天内
36. For sexually active men with a female partner of childbearing potential: failure to agree to use condom and refrain from donating sperm from enrolment up to at least 120 days after the last IMP intake.
37.无法律行为能力或法律行为能力有限的病人

仅适用于研究延期的标准
38.存在门静脉高压
39.存在食道静脉曲张
40.经筛查期间进行的胃肠造影检查评估，存在胃浸润、严重胃炎、十二指肠或胃溃疡，或任何其他可能导致出血或穿孔的情况。

第一周期 D1 的标准应在研究 D1 开始前重新评估。