En este blog, analizamos en profundidad el ensayo clínico multicéntrico de fase 1b/2 de adagrasib, el cetuximab y el cemiplimab para el cáncer colorrectal metastásico con mutaciones KRAS G12C (NCT06412198), junto con los doctores Christine Parseghian y Bennett Caughey. ¡Muchas gracias a los doctores Christine Parseghian y Bennett Caughey por sus aportaciones a este blog y a la investigación sobre el cáncer colorrectal!
Quién: Pacientes con cáncer colorrectal metastásico en estadio IV con la mutación KRAS G12C
- ¿Qué? Un ensayo clínico de fase 1b/2 para estudiar si añadir inmunoterapia (cemiplimab) al tratamiento estándar (adagrasib más cetuximab) mejora la tasa de respuesta y la duración de la misma.
- Cuándo: Ahora mismo estamos buscando gente
- Dónde: Houston, Texas (MD Anderson Cancer Center) y Boston, Massachusetts (Massachusetts General Hospital Cancer Center)
- ¿Por qué?: Para mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con CCRm portadores de la mutación KRAS G12C
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¿Cuál es el objetivo principal de este ensayo?
El objetivo principal de este ensayo es responder a esta pregunta:
¿Mejora significativamente la tasa de respuesta la incorporación de la inmunoterapia (cemiplimab (Libtayo®), un tratamiento anti-PD-1) al tratamiento estándar (adagrasib (Krazati®), un inhibidor de KRAS G12C, y cetuximab (Erbitux®), un tratamiento anti-EGFR) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con mutación KRAS G12C mejora significativamente la tasa de respuesta? El objetivo secundario es estimar la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. El estudio también pretende evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación.
¿Cuál es la justificación de este estudio?
Según el Dr. Parseghian, las mutaciones KRAS G12C se dan en aproximadamente el 4 % de todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) y se asocian a una mala supervivencia. El Dr. Parseghian destaca tres observaciones principales que llevaron al desarrollo de la estrategia de tratamiento utilizada en este ensayo.
- El análisis de 94 pacientes con CCRm con mutación KRAS G12C que ya habían recibido tratamiento previo y a los que se les administró adagrasib y cetuximab en el ensayo KRYSTAL-1 reveló una tasa de respuesta global del 34 % y una tasa de control de la enfermedad del 85 % a los 12 meses. Sin embargo, la duración media de la respuesta fue de solo 7 meses, y la supervivencia media, de 16 meses. Estos resultados llevaron a que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) concediera una autorización acelerada (junio de 2024) a la combinación de adagrasib (inhibidor de KRAS G12C) más cetuximab (terapia anti-EGFR) para adultos con CCRm o CCR localmente avanzado con mutación KRAS G12C que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia. La combinación de adagrasib y cetuximab es el tratamiento estándar actual. Sin embargo, el hecho de que la mayoría de los pacientes con CCRm con mutación KRAS G12C presentaran una progresión temprana pone de relieve la necesidad aún no cubierta que existe para esta población.
- Los estudios preclínicos en modelos tumorales con la mutación KRAS G12C muestran que el adagrasib potencia la capacidad de las células tumorales para presentar antígenos y reestructura el microambiente tumoral mediante cambios en las proporciones de poblaciones celulares clave; se prevé que ambos factores aumenten la susceptibilidad a la inhibición de los puntos de control inmunitarios.
- En el ensayo de fase I SWOG 2107, se observó una mejora significativa en la tasa de respuesta global y en la durabilidad de la misma con una estrategia similar que combinaba inmunoterapia (terapia anti-PD-1) con encorafenib (inhibidor de BRAF) y cetuximab (terapia anti-EGFR) en pacientes con mutaciones del gen BRAF V600E.
Estas observaciones sugieren que la combinación de adagrasib y cetuximab (que ahora mismo es el tratamiento estándar) con un inhibidor de PD-1/PD-L1 podría mejorar las tasas de respuesta y la duración de la respuesta en comparación con el tratamiento estándar actual por sí solo.
¿Quién puede participar en este ensayo?
- Los pacientes deben padecer CCR metastásico.
- El cáncer debe presentar una mutación KRAS G12C. Lamentablemente, otras mutaciones de KRAS no cumplen los requisitos.
- Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo. No deben haber recibido ningún tratamiento dirigido contra KRAS o EGFR (como el tratamiento estándar con adagrasib y cetuximab o con sotorasib y panitumumab), ni ningún tipo de inmunoterapia antes de empezar el ensayo.
- Como en el ensayo se utiliza inmunoterapia, los pacientes no pueden padecer una enfermedad autoinmune grave. No obstante, se anima a los pacientes a que se pongan en contacto con nosotros para preguntar si su enfermedad concreta les excluye del ensayo.
¿Qué pueden esperar los pacientes al participar en este ensayo?
Antes de empezar el tratamiento, los pacientes pasarán por un proceso de selección que incluye una visita a la consulta, análisis de sangre, un electrocardiograma (ECG) y pruebas de imagen para asegurarse de que cumplen los requisitos para participar en el ensayo.
Si cumples los requisitos, empezarás el tratamiento lo antes posible. Este ensayo es un estudio de un solo grupo en el que todos los pacientes reciben los mismos tres medicamentos. Uno de ellos, el adagrasib, es una pastilla que se toma dos veces al día, todos los días. Los otros dos medicamentos son infusiones intravenosas y se administrarán en el centro de infusión. El cetuximab se administrará cada 2 semanas, mientras que el cemiplimab se administrará cada 3 semanas. Esto da lugar a un ciclo de 6 semanas. Las infusiones intravenosas se realizarán en las semanas 1, 3, 4 y 5, mientras que las semanas 2 y 6 serán de descanso del tratamiento intravenoso.
Además, se pedirá a los pacientes que se sometan a una biopsia antes de empezar el tratamiento y a otra biopsia cuando lleven dos semanas de tratamiento, siempre que sea seguro hacerlo.
¿Hay algo más que los pacientes deban saber sobre este ensayo?
Les preguntamos a los doctores Parseghian y Caughey qué más deberían saber los pacientes interesados sobre este ensayo. Esto es lo que nos dijeron:
Dr. Parseghian: «Animo a los pacientes con CCR metastásico a que se aseguren de que se les haga la prueba molecular de KRAS G12C en una fase temprana de la evaluación de su enfermedad, y a que acudan al MD Anderson o al MGH en cuanto se identifique la mutación KRAS G12C. Los pacientes deberán haber recibido al menos una línea de tratamiento previa para el CCR metastásico; sin embargo, si ya han recibido un tratamiento dirigido contra la mutación KRAS G12C, no podrán participar en este ensayo».
Dr. Caughey: «Este ensayo toma un tratamiento estándar eficaz para la mutación KRAS G12C y le añade inmunoterapia. Eso significa que este ensayo ofrece el tratamiento que un paciente con KRAS G12C recibiría de todos modos, más algo extra que podría hacer que funcione mejor y durante más tiempo».
Agradecimientos
Un agradecimiento especial a los doctores Christine Parseghian y Bennett Caughey por sus aportaciones a este blog y a la investigación sobre el cáncer colorrectal.
El Dr. Bennett Caughey es oncólogo médico especializado en gastroenterología en el Mass General Brigham Cancer Center. Es investigador clínico y se centra en los cánceres colorrectales y anales. Al Dr. Caughey le interesa especialmente el uso de las pruebas moleculares (por ejemplo, la secuenciación del ADN), como qué pruebas usar en cada caso y cómo interpretar los resultados ambiguos. Su objetivo es poner en marcha ensayos clínicos con terapias dirigidas basadas en los cambios específicos que se producen en el ADN del cáncer.
La Dra. Christine Parseghian es oncóloga médica especializada en gastroenterología en el MD Anderson Cancer Center. Es investigadora clínica especializada en el cáncer colorrectal, sobre todo en el cáncer colorrectal con mutación KRAS G12C, y en los mecanismos de resistencia adquirida a la terapia dirigida contra el EGFR. La Dra. Parseghian dirige varios ensayos clínicos en este ámbito y participa activamente en la investigación traslacional en este campo.
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