在本篇博客中，我们将深入探讨针对携带KRASG12C突变的转移性结直肠癌患者开展的Adagrasib、 西妥昔单抗和塞米普利单抗联合治疗携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（NCT06412198）的多中心Ib/II期临床试验。 特别感谢克里斯汀·帕塞吉安（Christine Parseghian）博士和本内特·考吉（Bennett Caughey）博士对本博客以及结直肠癌研究的贡献！
适用人群：携带KRAS G12C突变的IV期转移性结直肠癌患者
- 研究内容：一项1b/2期临床试验，旨在探讨在标准治疗方案（阿达格拉西布联合西妥昔单抗）中添加免疫治疗（塞米普利单抗）是否能提高客观缓解率和延长缓解持续时间
- 时间：目前正在招募
- 地点：德克萨斯州休斯顿（安德森癌症中心）和马萨诸塞州波士顿（马萨诸塞州总医院癌症中心）
- 目的：改善携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗效果
更多“Fight CRC”资源
这项试验的主要目的是什么？
该试验的主要目标是回答以下问题：
对于KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，在标准治疗（阿达格拉西布（Krazati®）、 一种KRAS G12C抑制剂，以及西妥昔单抗（Erbitux®），一种抗EGFR疗法）后，是否能显著提高KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的客观缓解率？次要目标是评估客观缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。 本研究还旨在评估该联合方案的安全性和耐受性。
本研究的依据是什么？
据帕塞吉安博士介绍，KRAS G12C突变约占所有转移性结直肠癌（mCRC）患者的4%，且与预后不良相关。帕塞吉安博士指出了三项主要观察结果，这些结果促成了本试验中所采用的治疗策略的制定。
- 对KRYSTAL-1试验中94例既往接受过治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者进行分析显示，这些患者接受阿达格拉西布和西妥昔单抗治疗后，12个月时的总体缓解率为34%，疾病控制率为85%。 然而，中位反应持续时间仅为7个月，中位生存期为16个月。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于（2024年6月），批准阿达格拉西布（KRAS G12C抑制剂）联合西妥昔单抗（抗EGFR疗法）用于既往接受过化疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。 阿达格拉西布联合西妥昔单抗是当前的标准治疗方案。然而，大多数KRAS G12C突变型mCRC患者出现早期疾病进展的事实，凸显了该人群在治疗方面仍存在未满足的需求。
- 在KRAS G12C突变肿瘤模型中的临床前研究表明，阿达格拉西布能够增强肿瘤细胞呈递抗原的能力，并通过改变关键细胞群的比例来重塑肿瘤微环境；预计这两项作用均可提高肿瘤对免疫检查点抑制治疗的敏感性。
- 在SWOG 2107 I期临床试验中， 在BRAF V600E突变患者中，采用联合免疫治疗（抗PD-1治疗）加恩科拉非尼（BRAF抑制剂）和西妥昔单抗（抗EGFR治疗）的类似方案，总缓解率和缓解持续时间均显著提高。
这些观察结果表明，与仅采用当前标准治疗方案相比，将阿达格拉西布联合西妥昔单抗（目前为标准治疗方案）与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，可能提高客观缓解率和延长缓解持续时间。
哪些人符合参加这项临床试验的条件？
- 患者必须患有转移性结直肠癌（mCRC）。
- 该癌症必须携带KRAS G12C突变。遗憾的是，其他KRAS突变不符合条件。
- 患者必须此前至少接受过1次治疗。患者在进入本试验前，不得曾接受过针对KRAS或EGFR的靶向治疗（例如标准治疗方案中的阿达格拉西布联合西妥昔单抗，或索托拉西布联合帕尼单抗），也不得曾接受过任何类型的免疫治疗。
- 由于该临床试验采用免疫疗法，患者不得患有严重的自身免疫性疾病。不过，建议患者主动联系试验方，咨询其具体病情是否属于不符合入组条件的范围。
患者参与这项临床试验时应做好哪些准备？
在开始治疗之前，患者将接受筛查流程，包括门诊就诊、血液检查、心电图（ECG）和影像学检查，以确保其符合试验入组标准。
如果符合条件，患者将尽快开始治疗。本试验为单臂研究，所有患者均接受相同的3种药物。其中一种药物阿达格拉西布（adagrasib）为口服片剂，需每日两次、坚持服用。另外两种药物为静脉输注制剂，将在输液中心进行给药。 西妥昔单抗每2周给药一次，而塞米普利单抗每3周给药一次。由此形成一个6周的治疗周期。第1、3、4和5周进行静脉输注，第2和第6周则暂停静脉输注治疗。
此外，将在治疗开始前要求患者接受一次活检，并在治疗开始2周后（如果操作安全的话）再进行一次活检。
关于这项临床试验，患者还需要了解什么吗？
我们询问了帕塞吉安博士和考吉博士，对此项试验感兴趣的患者还应了解哪些信息。以下是他们的看法：
帕塞吉安博士表示：“我建议转移性结直肠癌患者在疾病评估的早期阶段务必完成KRAS G12C分子检测，并在确认存在KRAS G12C突变后立即前往MD安德森癌症中心或麻省总医院就诊。 患者需此前至少接受过一轮转移性结直肠癌治疗；但如果此前曾接受过针对KRAS G12C的靶向治疗，则不符合本试验的入组条件。”
考希博士：“这项临床试验在针对KRAS G12C的成熟标准疗法基础上，增加了免疫治疗。这意味着，该试验不仅提供了KRAS G12C患者本就会接受的治疗，还额外添加了可能使疗效更显著、持续时间更长的治疗手段。”
致谢
特别感谢克里斯汀·帕塞吉安博士和本内特·考吉博士对本博客以及结直肠癌研究的贡献。
本内特·考吉（Bennett Caughey）博士是马萨诸塞综合医院布里格姆癌症中心的一名胃肠道肿瘤内科医生。他是一名临床研究员，主要研究方向为结直肠癌和肛门癌。 考吉博士对分子检测（如DNA测序）的应用特别感兴趣，例如在不同情况下应选用哪些检测方法，以及如何解读结果不明确的情况。他致力于根据癌症DNA的具体变异，开展基于靶向治疗的临床试验。
克里斯汀·帕塞吉安博士是MD安德森癌症中心的胃肠道肿瘤内科医生。作为一名临床科学家，她专注于结直肠癌领域，特别是KRAS G12C突变型结直肠癌，以及对抗EGFR靶向治疗产生获得性耐药的机制。 帕尔塞吉安博士在此领域主持多项临床试验，并积极参与相关领域的转化研究。
敬请期待
每月一次，Maia Walker 和 Manju George 会花时间为我们的社区深入解读重要的临床试验、实用技巧和建议。请务必订阅 Fight CRC 并注册加入 COLONTOWN 的在线社区，以便持续获取结直肠癌领域最相关的最新资讯！ 您还可以关注玛雅（@sassycell）和曼朱（@manjuggm），随时了解研究和临床试验的最新动态，并访问 ClinicalTrials.gov或 Fight CRC 的“临床试验搜索工具”，获取更多关于临床试验的信息。