Clin Cancer Res. 8 de mayo de 2026. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4370. Publicado en línea antes de su impresión.
RESUMEN
OBJETIVO: La dinámica anómala de los potenciadores desempeña un papel fundamental en el inicio y la progresión del cáncer colorrectal (CCR), sobre todo en el subtipo metastásico con mutación BRAFV600E, que presenta de forma exclusiva un fenotipo epigenético marcado. Aprovechando esta vulnerabilidad epigenética, se descubrió que el bromodominio 2, un lector de los potenciadores marcados con H3K27ac, es sintéticamente letal con la inhibición de BRAF + EGFR.
DISEÑO EXPERIMENTAL: Evaluamos la eficacia de actuar sobre los potenciadores anómalos con inhibidores de la vía BET (bromodominio y extraterminal) + MAPK en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con CCR metastásico, y luego hicimos un análisis exhaustivo del perfil transcriptómico y de la cromatina.
RESULTADOS: La combinación de BET con inhibidores estándar de la MAPK demostró una mayor eficacia contra el CCR con mutación BRAFV600E y mejoras selectivas contra el CCR con mutación RAS in vivo. Esta combinación indujo una regulación a la baja más profunda de la vía de señalización de la MAPK que la inhibición de la MAPK por sí sola. La pérdida de la señal de activación en los potenciadores marcados con H3K27ac provocó la desregulación de los circuitos reguladores centrales, especialmente la familia de factores de transcripción específicos de la transformación E26, situados aguas abajo de la MAPK, y el MYC. La secuenciación de ARN + ATAC en un solo núcleo permitió distinguir las dinámicas transcriptómicas y de cromatina diferenciales a nivel de tipo celular. La profunda regulación a la baja de los tipos celulares bien diferenciados confirmó la inhibición profunda de la señalización de la MAPK y de los factores de transcripción situados aguas abajo. Por el contrario, tras la inhibición de la MAPK o de la combinación, apareció una gran cantidad de poblaciones celulares desdiferenciadas, lo que sugiere un cambio y una adaptación del estado celular inducidos por el tratamiento.
CONCLUSIÓN: Nuestro trabajo demuestra que la inhibición de BET mejora el bloqueo de la señalización de MAPK a través de una profunda reprogramación epigenética de los circuitos de los factores de transcripción clave. Estos hallazgos proporcionan una base preclínica para evaluar la inhibición de BET + BRAF + EGFR en pacientes con CCR metastásico BRAFV600E refractario al tratamiento (NCT06102902).
PMID:42101296 | DOI:10.1158/1078-0432.CCR-25-4370