《临床癌症研究》. 2026年5月8日. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4370. 在线发表于印刷版之前.
摘要
目的：增强子动态异常在结直肠癌（CRC）的发生和发展中起着关键作用，特别是在BRAFV600E突变的转移性亚型中，该亚型具有独特的显著表观遗传表型。 基于这种表观遗传脆弱性，研究发现溴结构域2（作为H3K27ac标记增强子的“读取器”）与BRAF和EGFR的联合抑制存在合成致死效应。
实验设计：我们在转移性结直肠癌（CRC）的患者来源异种移植模型中，评估了针对异常增强子使用溴结构域和端外（BET）+ MAPK通路抑制剂的疗效，随后进行了全面的转录组和染色质分析。
结果：BET联合标准MAPK抑制剂在体内的治疗效果针对BRAFV600E结直肠癌（CRC）有所提升，并对RAS突变型CRC也表现出选择性改善。与单独使用MAPK抑制剂相比，该联合治疗诱导了MAPK信号通路的更显著下调。 H3K27ac标记的增强子上激活信号的缺失导致核心调控网络失调，尤其是MAPK下游的E26转化特异性转录因子家族和MYC。单核RNA+ATAC测序在细胞类型层面区分了转录组和染色质动态的差异。 高度分化细胞类型的显著下调证实了MAPK信号传导及其下游转录因子的深度抑制。相反，在MAPK或联合抑制后，大量去分化细胞群出现，这表明治疗诱导了细胞状态的转换和适应。
结论：我们的研究表明，BET抑制通过对核心转录因子网络进行深远的表观遗传重编程，可增强MAPK信号通路的阻断作用。 这些发现为在难治性BRAFV600E转移性结直肠癌患者中评估BET+BRAF+EGFR联合抑制疗法（NCT06102902）提供了临床前依据。
PMID:42101296| DOI:10.1158/1078-0432.CCR-25-4370