概述
您是否对欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会上发布的最新科研成果感到好奇？每年，患者权益倡导者玛雅和曼朱都会为结直肠癌患者群体梳理相关研究及值得关注的进展。
ESMO胃肠病学大会亮点
- 时间：将于7月举行
- 地点：巴塞罗那
- 参与者：来自世界各地专注于胃肠道癌症的研究人员将介绍他们的研究成果和最新发现。
- 内容：Fight CRC 发布更新，向社区介绍有关结直肠癌的具有前景的临床试验。
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2024
dMMR/MSI-H结肠癌的新辅助免疫治疗
接受手术治疗的微卫星不稳定性（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）结肠癌患者，可能从新辅助免疫治疗中获益。
对于MSI-H/dMMR结肠癌患者而言，标准治疗方案的化疗效果有限，其中III期患者的复发率高达40%。本文重点介绍的三项临床试验等研究，正在探索能够改善这些患者预后的治疗策略。
摘要 LBA24：局部晚期MMR缺失型结肠癌的新辅助免疫治疗：NICHE-2研究中的3年无病生存率
摘要：此前已报道，NICHE-2 II期非随机化、多中心试验已达到其主要终点之一和次要终点之一，即安全性与病理反应率。 病理反应率为98%，其中包括95%的主要病理反应（残留活肿瘤≤10%，MPR）和68%的病理完全缓解（pCR）。 另一项主要终点——3年无病生存率（DFS）的结果已在2024年ESMO年会上公布。
研究对象：112例未转移、III期、既往未接受过治疗的dMMR型结肠腺癌患者。
研究设计：受试者在第1天接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗（免疫治疗），两周后仅接受纳武利尤单抗，随后在6周内接受手术。 在基线、第15天、术前及术后3周（微小残留病变（MRD）时间点）对循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了分析。
结果：111名患者的3年无病生存率（DFS）为100%，这意味着在术后随访时，所有患者均存活且未出现疾病复发。在108名有样本可供检测的患者中，92%的患者基线ctDNA检测结果为阳性。 所有患者在微小残留病变（MRD）检测时间点时ctDNA均为阴性。
安全性：如前所述，61%的患者出现了任何级别的免疫相关不良事件，但其中仅有4例患者的不良事件达到3级或4级（分别指严重或危及生命）。有2名患者因免疫相关不良事件导致手术推迟至少2周。
在2024年ESMO年会上公布的两项额外临床试验结果（见下文）同样证实，对于接受手术治疗的dMMR/MSI-H结肠癌患者，新辅助免疫治疗具有疗效。
摘要 5030：MMR 缺陷型结肠癌患者接受尼沃卢单抗（nivo）联合雷拉替单抗（rela）的新辅助治疗：NICHE-3 研究结果
摘要：在II期NICHE-3研究中，局部晚期可切除的dMMR结肠癌患者在手术前接受了两剂尼沃卢单抗和雷拉替单抗（免疫检查点抑制剂）的治疗。 在59名接受手术的患者中，病理反应率（残留活肿瘤≤50%）为97%，其中包括92%的机械病理反应率（MPR）和68%的病理完全缓解率（pCR）。
摘要 5040：IMHOTEP Ⅱ期临床试验：pembrolizumab 用于 dMMR/MSI-H 肿瘤的新辅助治疗：结直肠癌队列的研究结果
摘要：在IMHOTEP II期临床试验中，局部可切除的dMMR/MSI结肠癌或直肠癌患者在手术前后接受了1年共1或2个周期的派姆单抗（免疫治疗）。接受手术的患者中，54%达到了病理完全缓解（pCR）。 pCR率随派姆单抗治疗周期的增加而上升，从1个周期的47%升至2个周期的68%。这是首项表明pCR率随新辅助免疫治疗周期数增加而上升的研究。未来需要开展进一步研究，以确定该治疗方案中的最佳治疗周期数。
直肠癌中的器官保留
在化疗联合放疗成功后，采取不进行手术的积极监测策略，可能有助于直肠癌患者保留直肠。
微卫星稳定（MSS）/错配修复功能正常（pMMR）的局部晚期直肠癌（LARC）患者通常接受全套新辅助治疗（TNT），随后进行手术，这是目前的标准治疗方案。 如下文重点介绍的临床试验所示，此类研究旨在确定对于对初始治疗达到完全临床缓解（cCR）的患者，是否可以安全地避免手术。
摘要 5090：针对错配修复功能良好（pMMR）的局部晚期直肠癌（LARC）采用新辅助治疗（TNT）联合非手术管理（NOM）的方案：NO-CUT 试验的初步结果
摘要：NO-CUT 是一项意大利开展的 II 期、多中心、单臂临床试验。
研究对象：180例II期或III期MSS/pMMR直肠癌患者
研究设计：患者接受TNT治疗，包括化疗（4个CAPOX疗程） followed by 长程化放疗。TNT治疗结束后，根据cCR参数，患者被分配至手术组或非手术治疗组（密切随访）。
结果：26%的患者在接受TNT治疗后达到完全细胞学缓解（cCR），并转为非手术治疗。30个月时的远处无复发生存率（DRFS）在非手术治疗组（NOM）为96%，在直肠手术组为74%。 非手术治疗组中有15%的患者出现局部复发，手术组中有9%的患者出现局部复发；所有局部复发患者均接受了挽救性手术，其中42%（3/7）的病例为保括约肌手术。 TNT治疗后，ctDNA阳性（ctDNA+）与不完全缓解及较差的DRFS显著相关。手术后，ctDNA+患者的疾病进展风险显著增加。
安全性：安全性特征符合对TNT的预期，副作用在可控范围内。部分患者出现局部复发，但这些病例通过后续治疗得到了有效控制。共报告12例死亡（其中1例与不良事件相关，9例与肿瘤相关，2例与其他原因相关）。
正如本项试验以及美国开展的随机Ⅱ期OPRA试验所示，对于TNT检测呈cCR的MSS/pMMR LARC患者，在cCR后采取非手术治疗并未增加远处复发的风险，且有利于器官保留。这些结果可能对该患者群体的未来治疗具有重要意义。
MSS/pMMR转移性结直肠癌的免疫治疗
初步结果表明，对于部分MSS/pMMR转移性结直肠癌患者，联合免疫治疗可能有效。
免疫治疗通常被认为对MSS/pMMR型转移性结直肠癌（mCRC）患者无效。下文介绍的这项临床试验旨在研究，在标准治疗方案中联合免疫治疗是否能改善部分患者的预后。
摘要 5020：微卫星稳定型转移性结直肠癌且免疫浸润程度高的患者接受派姆单抗联合CAPOX和贝伐珠单抗治疗：FFCD 1703 POCHI试验的初步结果
摘要：POCHI是一项II期、多中心、单臂临床试验，旨在评估治疗开始后10个月时的无进展生存期（PFS）。
入组对象：30例既往未接受过治疗的IV期（转移性）MSS/pMMR结直肠癌患者，经Immunoscore®和/或TuLIS评分确定其肿瘤具有高免疫浸润（肿瘤内免疫细胞数量较高）。
研究设计：患者每3周接受帕博利珠单抗联合CAPOX和贝伐珠单抗治疗。治疗的中位持续时间为9.5个月。
结果：在中期分析时，疾病控制率（DCR）为100%，总体反应率（ORR）为74%，其中17%（5/30）的患者达到完全缓解。 12个月的无进展生存率（PFS）为51%，2年总生存率（OS）为80%。
安全性：这些药物的副作用情况与预期一致。70%的患者至少出现了一次3级及以上的不良事件。
EGFR抑制剂的再次治疗
RAS、BRAF 和 EGFR 突变检测结果均为阴性的患者，可能从再次使用 EGFR 抑制剂中获益。
RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者在一线治疗中通常接受化疗联合EGFR抑制剂的治疗。有初步证据表明，病情进展的患者在后续治疗中重新使用（重新引入）EGFR抑制剂可能获益。
摘要 511MO：针对经循环肿瘤DNA（ctDNA）筛选的转移性结直肠癌（mCRC）患者，采用西妥昔单抗（Cet）和伊立替康进行第三线再挑战治疗：CITRIC随机Ⅱ期临床试验
摘要：CITRIC试验是一项多中心、随机、开放标签的II期研究。
入组标准：符合以下条件的MSS型、RAS野生型（无突变）转移性结直肠癌（mCRC）患者可入组：在一线（1L）治疗中从EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）获益，但在二线（2L）化疗（未使用EGFR抑制剂）期间病情进展。 经液体活检检测，58名符合条件的患者RAS、BRAF V600E及EGFR细胞外域（ECD）突变均为阴性，并被纳入研究。
研究设计：入组患者被随机分配至西妥昔单抗（一种EGFR抑制剂）联合伊立替康（化疗）组，或研究者选择的治疗方案组（不包括EGFR抑制剂），作为三线（3L）治疗。
结果：重新接受EGFR抑制剂西妥昔单抗联合伊立替康治疗的患者，其客观缓解率（ORR）更高（12% vs 0%，研究者选择组），疾病控制率（DCR）也更高（74% vs 44%，研究者选择组）。 重新挑战组的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，而研究者选择组为2.2个月。
2023
可通过在ESMO 2023中搜索摘要编号或试验名称来查找上述摘要。
PEGASUS
II期PEGASUS临床试验的结果表明，利用Guardant Reveal ctDNA血液检测指导高危II期或III期结肠癌患者的辅助治疗，可降低化疗的毒性，并提高对标准化疗方案的应答率。
在这项纳入高危Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者的临床试验中，若ctDNA检测结果为阳性（ctDNA+），术后治疗方案为卡培他滨联合奥沙利铂治疗3个月；若ctDNA检测结果为阴性（ctDNA-），则仅接受卡培他滨单药治疗6个月。 对于接受过辅助化疗的患者，若ctDNA阳性，则接受叶酸-5-氟尿嘧啶-伊立替康（FOLFIRI）方案； 若卡培他滨治疗后ctDNA（–），则减量至卡培他滨；若ctDNA（+），则加量至卡培他滨联合奥沙利铂。
在纳入方案符合性分析人群的135名患者中，有35名（26%）患者术后ctDNA检测结果为阳性。 经过3个月的卡培他滨联合奥沙利铂治疗后，35名患者中有11名（31%）转为ctDNA（–），但其中8名（73%）最终复发或再次转为ctDNA（+）。 在接受卡培他滨联合奥沙利铂治疗后接受 FOLFIRI 方案的 24 名患者中， 其中13名（54%）患者ctDNA仍呈阳性（其中6名出现复发），其余11名（46%）患者转为ctDNA阴性，并在分析时仍未复发（中位随访时间21.2个月）。
该研究阐明了ctDNA指导治疗的优势，并表明对于辅助治疗后ctDNA阳性的患者，采用FOLFIRI方案进行治疗可能有效。 （摘要 LBA28）
GALAXY/CIRCULATE-日本
在一项针对2280例经手术切除的I-IV期结直肠癌（CRC）患者的前瞻性分析中，术后第4周ctDNA阳性的患者与ctDNA阴性患者相比，无病生存期（DFS）显著较差（24个月DFS：89% vs. 31%； HR 16.9，p<.0001></.0001>
辅助化疗似乎对ctDNA（–）患者无益（化疗组与未化疗组的24个月无病生存率分别为88%和90%；HR 1.39，p=0.2）。 在ctDNA阳性患者中，辅助化疗的获益十分明显（24个月无病生存率：39% vs 16%；HR 3.29，p < 0.0001），尤其是接受6个月治疗的患者。
第4至12周期间ctDNA的动态变化影响了无病生存期（DFS）：其中，ctDNA持续阴性（–）的患者预后最佳，其次是ctDNA清除（由阳性转为阴性）的患者，再其次是ctDNA再现（由阴性转为阳性）的患者，而ctDNA持续阳性（+）的患者预后最差。 （摘要 558MO）
NICHE-3
在可切除的dMMR/MSI-H结肠癌（II-III期）患者中，术前（即手术前）给予两剂尼沃卢单抗+雷拉替单抗（抗LAG3）治疗，实现了79%（15/19）的病理完全缓解率（pCR）。 所有接受治疗的患者均观察到病理学反应。
NICHE-3试验证实了此前NICHE系列试验中观察到的结果：免疫疗法对早期MSI-H结肠癌疗效显著。 （摘要 LBA31）
以KRAS G12C抑制剂为中心的临床试验
两项关于KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体治疗的临床试验证实，该方案对KRAS G12C突变型转移性结直肠癌具有疗效。
CodeBreak 300
在一项III期随机研究中，针对KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，将索托拉西布联合帕尼单抗（索托拉西布：每日960 mg或240 mg）与三氟尿嘧啶/替匹拉西或雷戈拉非尼（标准治疗，对照组）进行了比较。 与对照组相比，两组索托拉西布联合帕尼单抗治疗均改善了主要终点无进展生存期（PFS）。 索托拉西布和帕尼单抗的联合治疗显著改善了PFS（960 mg索托拉西布+帕尼单抗组为5.6个月，对照组为2.2个月），实验组的ORR也有所提高，高剂量组达到26%。 总生存期（OS）无显著差异，但分析尚不成熟。 （摘要 LBA10）
KRYSTAL-1 最新动态
阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的无进展生存期中位数为6.9个月，客观缓解率为46%。 （摘要 549O）
有趣的是，尽管索托拉西布和阿达格拉西布都是G12C抑制剂， 但阿达格拉西布联合西妥昔单抗在客观缓解率（46% 对比索托拉西布联合帕尼单抗的 26%）以及无进展生存期（PFS，阿达格拉西布联合西妥昔单抗为 6.9 个月，索托拉西布联合帕尼单抗为 5.6 个月）方面均表现更佳。 令人稍感失望的是，即使同时抑制了KRAS G12C和EGFR，其客观缓解率和中位无进展生存期仍未达到患者的期望。尽管如此，开发更多药物组合仍势在必行，任何能为更多患者争取更多时间的方案都将受到热烈欢迎。
开罗 5
对于右侧/RAS/RAF突变型结直肠癌患者，采用CTx联合贝伐珠单抗的三联疗法；对于左侧RAS/RAF野生型转移性结直肠癌患者，采用双联疗法联合抗EGFR治疗，均未能改善总生存期。
在随机III期临床试验CAIRO5中，初始不可切除的结直肠癌肝转移患者接受了贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI或FOLFOX/FOLFIRI（若为右侧病灶和/或RAS/BRAF V600E突变——第1组），或接受FOLFOX/FOLFIRI联合帕尼单抗或贝伐珠单抗治疗（若为右侧肝转移且RAS/BRAF V600E为野生型——第2组）。
在第1组中，尽管此前有报道称，与双药化疗联合贝伐珠单抗相比，三药化疗联合贝伐珠单抗在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面更具优势，但总生存期（OS）并未得到改善（中位总生存期：23.6 个月 vs 24.1 个月； HR 0.92，95% CI 0.70-1.20，p=0.52）。
在第2组中，与先前报道的结果一致，无进展生存期（PFS）未见改善（HR 1.11，95% CI 0.48-1.48， p = 0.46），FOLFOX/FOLFIRI 联合贝伐珠单抗组与 FOLFOX/FOLFIRI 联合帕尼单抗组在总生存期（OS）方面无显著差异（中位总生存期：分别为 40.4 个月 vs 38.2 个月； HR 1.02，95% CI 0.72-1.46，p=0.89）。 与贝伐珠单抗相比，帕尼单抗的客观缓解率（ORR）更高（80% vs 53%），但R0/1切除率相似（58% vs 58%）。
不同治疗方案之间的总生存率未见显著差异。因此，患者可选择毒性最小的全身治疗方案。 （摘要 LBA27）
IDEA/ACCENT
在IDEA/ACCENT汇总分析中，研究了KRAS/BRAF突变在早期结肠癌中的作用。
在一项针对7项临床试验的汇总分析中，这些试验旨在评估III期结直肠癌（CRC）切除术后辅助化疗的持续时间，并考察了MMR状态以及KRAS和BRAF V600E突变对预后的影响。 MSS/pMMR型结直肠癌的5年复发率为29%，而MSI/dMMR型结直肠癌的5年复发率为21%。
在MSS/pMMR肿瘤中，与野生型肿瘤相比，KRAS（包括第12和13密码子）和BRAF突变均对无病生存期（DFS）产生了负面影响（HR分别为1.41和1.58）， 无病生存期（HR分别为1.35和2.06）以及复发后生存期（HR分别为1.25和2.87）。
在MSI/dMMR肿瘤中，未观察到KRAS或BRAF突变对无病生存期（DFS）产生影响（HR分别为0.99和0.98），但BRAF突变对总生存期（OS）产生了负面影响（HR为1.36）， 且KRAS和BRAF突变均会恶化复发后的生存情况（HR分别为1.52和1.99）。 （摘要 553O）
ASCOLT
杜克分级C期（III期）和高危杜克分级B期（高危II期）结直肠癌患者在手术及完成标准辅助治疗后，被随机分配至每日服用200毫克阿司匹林或安慰剂组，疗程为3年。
阿司匹林并未改善无病生存期（DFS）这一主要终点（HR 0.91；95% CI 0.73-1.13，p=0.38）。 总生存期（OS）的结果也相似（HR 0.75，95% CI 0.53-1.07，p = 0.11）。阿司匹林的辅助治疗作用似乎有限。 （摘要 LBA29）
2022
我们采访了“Fight CRC RATS”志愿者之一安妮，以帮助大家深入了解最近在ESMO会议上发表的、对我们的社区而言最重要的研究成果。
ESMO 2022 研究动态
MSI型结肠癌的免疫治疗
问：今年早些时候，在ASCO年会上，我们了解到免疫疗法（抗PD-1）对部分直肠癌患者——即II期和III期、错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）的直肠癌患者——取得了显著疗效。 而在ESMO年会上，针对MSI型结肠癌亚组患者，采用免疫疗法联合治疗的方案也带来了更多好消息。您能就此详细介绍一下吗？
NICHE-2研究在2022年ESMO年会上赢得了全场起立鼓掌。 来自荷兰的米里亚姆·查拉比（Myriam Chalabi）博士公布了针对MSI型III期结肠癌患者单次免疫治疗的疗效数据。该试验显示，95%的患者实现了主要病理反应（其中67%为病理完全缓解，即“pCR”）。
一项鲜为人知的结果：该研究还显示，林奇综合征患者的治疗反应率有所提高（pCR率为78%，而对照组为58%）。
所有结直肠癌中有15%属于MSI亚型（约占III期结肠癌患者的10%）。 目前，在免疫治疗方案方面，有ATOMIC试验（化疗后进行免疫治疗）和StandUp2Cancer试验（若循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果为阳性，则在化疗后进行免疫治疗）。 奥沙利铂化疗可能引发神经病变副作用（这可能影响许多职业的工作能力，或增加老年患者跌倒的风险）。 对于III期结肠癌患者而言，虽然手术的副作用尚在可控范围内，但并非微不足道（如肠道问题）。若能参与一项可避免手术或化疗的临床试验，对患者而言将是一个令人振奋的选择，值得与专业肿瘤科医生进行探讨。
FRESCO-2 试验：弗鲁昆替尼
问：对于所有（结肠癌或直肠癌）患者——无论其基因突变情况或微卫星状态如何——有什么新消息吗？我们一直关注可能促成新疗法获批、进而改变临床实践的III期临床试验。
对于接受化疗后病情进展的IV期患者而言，后续治疗方案的选择十分有限。因此，旨在评估弗鲁昆替尼（2018年在中国获批）的III期FRESCO-2临床试验，旨在验证其安全性和有效性。 该药物有望在未来数月内获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（已于2020年6月被纳入快速通道）。该试验证实了该治疗对患者的获益，且其副作用在可耐受范围内。
目前，针对弗鲁昆替尼的临床试验在中国有33项，在美国有4项（其中一项也在欧洲招募受试者），在澳大利亚有1项。 目前美国有两项正在进行的临床试验（其中一项针对结直肠癌患者，并联合免疫治疗：NCT04577963）。 中国目前有23项正在进行的临床试验，研究人员正在将弗鲁昆替尼与其他化疗药物、生物制剂或免疫疗法联合使用，并将其应用扩展至更早期的治疗线。
患者应权衡可能的疗效与副作用，特别是与雷戈拉非尼（Stivarga®）或TAS-102（又称三氟尿嘧啶-替匹拉西尔）（Lonsurf®）等治疗方案相比。 尽管有部分患者从Stivarga和Lonsurf中获益，但其副作用可能带来困扰。
KRAS G12C 靶向治疗
问：针对携带特定突变的结直肠癌患者，是否有任何相关研究成果？靶向治疗方面有什么新进展吗？
在结直肠癌领域，一种单药治疗（单独使用的一种靶向药物）未能带来足以获得批准的疗效。 针对另一种结直肠癌突变——BRAF V600E——开展研究的研究人员通过BEACON研究发现，将靶向治疗与EGFR抑制剂联合使用（双重阻断）能为BRAF V600E患者带来更好的治疗反应（这使得BEACON双药方案成为获FDA批准的标准治疗方案）。
同样，在KRAS G12C结直肠癌的治疗中，研究人员也加入了EGFR抑制剂：西妥昔单抗（与阿达格拉西布联合使用，见KRYSTAL-1试验）或帕尼单抗（与索托拉西布联合使用，见CodeBreak-101研究）。 这两项临床试验目前均显示，KRYSTAL-1和CODEBREAK-101试验中的患者在客观缓解率、无进展生存期和总生存期方面均有所改善。
尽管KRAS G12C突变仅占结直肠癌病例的约2%，但这种双重MAPK通路抑制策略可能会成为其他KRAS靶向临床试验的治疗方案。这些试验目前正处于早期单药治疗阶段，旨在验证其安全性和有效性。 正在考虑的其他MAPK通路干预措施包括：SHP2抑制剂、SOS-1抑制剂、MEK抑制剂和ERK抑制剂。
由于发现KRAS G12C具有“可成药性”，针对KRAS的多种靶向治疗方法已吸引了大量研究和投资。 这些临床试验主要针对二线转移性疾病患者，但也有针对微小残留病变（影像学检查显示无疾病迹象，但ctDNA检测结果呈阳性）患者的KRAS临床试验。
KRAS研究领域的进展日新月异，对于那40%携带KRAS突变的IV期患者而言，建议密切关注各大重要学术会议上关于KRAS研究的最新进展。
MOUNTAINEER-2：HER2阳性结直肠癌
MOUNTAINEER-2 试验结果在今夏三大肿瘤学会议（ASCO、World GI、ESMO）上连续进行了三场报告。这项非化疗试验针对的是 HER2 阳性（HER2+）结直肠癌患者。其客观缓解率相当不错，且治疗副作用在可控范围内。
尽管在所有结直肠癌患者中，HER2阳性并不常见（约占3%），但约每7名直肠癌患者中就有1名携带这种可靶向治疗的突变。此外，这种突变在左侧结肠癌患者中更为常见，因此建议进行该突变的检测！
斯特里克勒博士注意到HER2阳性患者对某种治疗的反应各不相同，于是向制药公司西雅图基因（Seattle Genetics）提出了一项研究者发起的临床研究。 鉴于首项MOUNTAINEER试验初期取得了积极结果，NCCN指南现建议肿瘤科医生将曲妥珠单抗（赫赛汀®）与其他药物联合使用的临床试验作为二线治疗方案予以考虑。 在本次ESMO年度大会上，斯特里克勒博士报告了II期MOUNTAINEER-2研究的结果。
下一项临床试验——MOUNTAINEER-3研究——目前已在25个中心开展，入组了400名患者，并将该治疗方案应用于一线治疗。 该试验将验证：在更早期的治疗线中，客观缓解率是否可能更高；以及这种耐受性良好的治疗是否能带来更持久的缓解。此外，该试验也面向从III期HER2阳性进展至IV期的患者（前提是入组前已完成化疗且距化疗结束已超过六个月）。
这是一份关于2022年ESMO大会上那些与我们息息相关、对我们产生影响且至关重要的新闻的精彩综述。感谢安妮，帮助我们了解研究的进展以及未来的发展方向！