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Para MSS/MMRp: Temozolomida (inducción); posteriormente: pembrolizumab (tratamiento)
La hipótesis principal del estudio es que los tumores con resistencia adquirida a la temozolomida se hipermutan y son sensibles al pembrolizumab. Por lo tanto, a los pacientes que progresen con temozolomida se les evaluará la carga mutacional tumoral (TMB) y se les administrará pembrolizumab si la TMB es > 20 mutaciones/Mb.
Para MSI/MMRd: pembrolizumab como monoterapia.

Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

Criterios de acceso a la fase de SELECCIÓN

Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal metastásico.
Mutaciones extendidas RAS documentadas en la muestra de archivo (sólo cohorte P).
Estado funcional ECOG 0-1.
Fase de CRIBADO Consentimiento informado firmado.
Comprender y aceptar la necesidad de someterse a dos biopsias tumorales si es elegible para la Fase PRIMING.
Edad ≥ 18 años.
Disponibilidad de todos los bloques FFPE de diagnóstico (tumor primario y/o metástasis), o al menos 20 portaobjetos (tumor primario y/o metástasis). Se prefieren los bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos.
Funciones orgánicas normales.

Criterios de acceso a la fase PRIMING

Cumplimiento de todos los criterios de inclusión del Cribado;
PRIMING consentimiento informado firmado;
Confirmación de la voluntad de someterse a dos biopsias tumorales,
Aceptación de que, si la determinación de la carga mutacional es inviable por razones técnicas (tejido insuficiente, rendimiento deficiente de la prueba, etc.), no será posible acceder a la fase de PRUEBA.
Fracaso documentado por imagen de terapias estándar previas para el CCR que incluyan fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán más o menos agentes antiangiogénicos (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, otros).

Al menos una lesión tumoral medible según RECIST v1.1. Lesiones en zonas previamente irradiadas o que hayan recibido otras terapias locorregionales (es decir.

ablación percutánea) no deben considerarse mensurables a menos que haya pruebas claras documentadas de progresión de la lesión desde el tratamiento. El diagnóstico por imagen debe realizarse como máximo en los 28 días anteriores a la inscripción.

Estado de rendimiento ECOG 0 o 1;

Resultados siguientes en las pruebas de la fase de SCREENING:

Estado MMR competente evaluado por IHC o estado MSI-Low definido por PCR (panel Bethesda);
Puntuación negativa para la prueba IHC de expresión de la proteína MGMT;
Puntuación positiva para la metilación del promotor MGMT realizada en Tissue.
Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces.
Funciones orgánicas normales.

Criterios de acceso a la fase de prueba

1. Cumplimiento de todos los criterios de inclusión del SCREENING y estado MMR Deficiente (IHC) o estado MSI-Alto (PCR) (sólo cohorte D).
Cumplimiento de todos los criterios de inclusión de SCREENING y PRIMING (sólo cohorte P).
Fase de ENSAYO Consentimiento informado firmado (ambas cohortes).
EP documentada por imagen a TMZ (sólo cohorte P).
Un valor de carga mutacional > 20 mutaciones/MB en el ensayo TMZ-ML (sólo cohorte P).
Fracaso documentado por imagen de terapias estándar previas para el CCR que incluyan fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán más o menos agentes dirigidos (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab, otros) (sólo cohorte D).
Al menos una lesión tumoral medible según RECIST v1.1. Las lesiones en zonas previamente irradiadas o aquellas que hayan recibido otras terapias loco-regionales (es decir, ablación percutánea) no deben considerarse mensurables a menos que haya pruebas claras documentadas de progresión de la lesión desde la terapia. El diagnóstico por imagen debe realizarse como máximo en los 28 días anteriores a la inscripción (ambas cohortes).
Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (ambas cohortes).
Funciones orgánicas normales. Las muestras de sangre deben recogerse en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (ambas cohortes).

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

Una mujer en edad fértil que tenga una prueba de embarazo en orina positiva en las 72 horas previas a la asignación (véase el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).

Ha recibido tratamiento sistémico previo contra el cáncer, incluidos los agentes en investigación, en las 4 semanas anteriores a la asignación [podría considerarse un intervalo más corto para los inhibidores de la cinasa u otros fármacos de vida media corta].

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas a ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
Nota: Si el participante recibió cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio.
Haber recibido radioterapia previa en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (con pembrolizumab). Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber sufrido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a la enfermedad no relacionada con el SNC.
Ha recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional suelen ser vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la gripe (por ejemplo, FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

a. Nota: Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación previo.

Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica crónica con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: No se excluye a los participantes con carcinoma basocelular de piel, carcinoma escamocelular de piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante la repetición de imágenes (tenga en cuenta que la repetición de imágenes debe realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a la temozolomida y/o a cualquiera de sus excipientes.
Padece una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina o terapia fisiológica de sustitución de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió corticoides o tiene neumonitis en la actualidad.
Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No es necesario someterse a la prueba del VIH.
Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C. Nota: no es necesario someterse a las pruebas de la hepatitis B y la hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
Tiene una historia o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es en el mejor interés del sujeto para participar, en opinión del investigador tratante.
Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir en la cooperación con los requisitos del ensayo.
Está embarazada o en periodo de lactancia, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo...