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Combinación de inmunoterapia y terapia dirigida, para el mCRC mutante BRAF V600E

Dabrafenib + Trametinib + PDR001 // BRAFi + MEKi + anti PD-1

BRAFi: píldora, dos veces al día; MEKi: píldora, una vez al día; anti PD-1: infusión, cada 28 días.

Criterios clave de inclusión/exclusión:
- Mutación BRAF V600E; tipo salvaje para KRAS y NRAS.
- Enfermedad medible, al menos una lesión.
- Todos los tratamientos previos *permitidos*: quimioterapia, anti-EGFR , inhibidor previo de BRAF o MEK, o inmunoterapia previa (por ejemplo, anti-PD1/PD-L1).
- *También se permitirán pacientes sin tratamientos previos* ESTA PUEDE SER SU PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO SI mCRC BRAF.
- No se permiten metástasis cerebrales.

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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

Los participantes deben tener cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente y una mutación BRAF V600E documentada mediante una prueba de laboratorio certificada por CLIA y deben ser de tipo salvaje para KRAS y NRAS.
Los participantes deben tener enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥10 mm con tomografía computarizada espiral, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico. Véase la sección 11 para la evaluación de la enfermedad mensurable.
Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa, terapia anti-EGFR previa, inhibidor de BRAF o MEK previo o inmunoterapia previa (por ejemplo, anti-PD1/PD-L1). También se permitirán pacientes sin tratamientos previos. Si el paciente ha recibido tratamiento en el pasado, deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la quimioterapia o radioterapia previas.
Edad ≥ 18 años
Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, véase el apéndice A).
Esperanza de vida superior a 3 meses

Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea, tal como se define a continuación:

leucocitos ≥3.000/mcL
recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL
plaquetas ≥100.000/mcL
bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior de la normalidad institucional
creatinina dentro de los límites institucionales normales --- O

aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para los participantes con niveles de creatinina superiores a los normales institucionales.

PT/INR <1,5 x ULN y PTT 2,5 g/dl
Los pacientes deben cumplir los criterios de elegibilidad de C1D1.
FEVI > LLN por ECO o MUGA
Se desconocen los efectos de trametinib, dabrafenib y PDR001 sobre el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que estos agentes pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de entrar en el estudio y durante toda su participación en el mismo. Si una mujer quedara embarazada o sospechara que lo está mientras ella o su pareja participan en este estudio, deberá informar inmediatamente al médico que la trata. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante la participación en el mismo y 4 meses después de finalizar el tratamiento.
Capacidad de comprender y voluntad de firmar un documento escrito de consentimiento informado.
Los sujetos deben evitar el consumo de pomelos, naranjas de Sevilla o productos que contengan el zumo de cada uno de ellos durante todo el estudio y preferiblemente 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio, debido a la posible interacción del CYP3A4 con los medicamentos del estudio. Se permite el zumo de naranja.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión
Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia en las 4 semanas anteriores a entrar en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de acontecimientos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.
Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.
Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos neurológicos y otros eventos adversos.
Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a trametinib, dabrafenib o PDR001.
Los participantes que reciban medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 no son elegibles, pero una vez en tratamiento deben utilizarlos con precaución. Dado que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica como el Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes, y sobre qué hacer si es necesario prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas.
Enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque trametinib, dabrafenib o PDR001 pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de acontecimientos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con trametinib, dabrafenib o PDR001 debe interrumpirse la lactancia si la madre es tratada con trametinib, dabrafenib o PDR001.
Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con trametinib, dabrafenib o PDR001. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula. Se realizarán estudios apropiados en los participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que sólo requiera sustitución hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo).
Tratamiento sistémico crónico con esteroides (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier tratamiento inmunosupresor 7 días antes de la fecha prevista para la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten los esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos.
Neumonitis actual o enfermedad pulmonar intersticial.
Antecedentes de trasplante de órganos que requiera el uso de medicación inmunosupresora.
Tomado un fármaco en investigación ≤ 28 días o ≤ 5 semividas (mínimo 14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
Uso actual de un medicamento prohibido.
Enfermedad maligna, distinta de la que se está tratando en este estudio. Entre las excepciones a esta exclusión se incluyen las siguientes: neoplasias malignas tratadas de forma curativa y que no hayan recidivado en los 2 años anteriores al tratamiento del estudio; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados y cualquier carcinoma in situ completamente resecado.
Infección activa que requiera tratamiento antibiótico sistémico en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Los sujetos con infección activa por Hepatitis B (HbsAg positivo) serán excluidos. Nota: Los sujetos con antecedente de Hepatitis B (anti-HBc positivo, HbsAg y HBV-DNA negativo) son elegibles.
Sujetos con prueba positiva de ácido ribonucleico de la hepatitis C (ARN VHC) Nota: Son elegibles los sujetos en los que la infección por VHC se resolvió espontáneamente (anticuerpos VHC positivos sin ARN VHC detectable) o aquellos que lograron una respuesta virológica sostenida tras el tratamiento antiviral y muestran ausencia de ARN VHC detectable ≥ 6 meses (con el uso de regímenes sin IFN) o ≥ 12 meses (con el uso de regímenes basados en IFN) tras el cese del tratamiento antiviral.
Cualquier afección médica que, a juicio del investigador, impida la participación del sujeto en el estudio clínico por motivos de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.
Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
Anomalías electrolíticas no corregibles (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo o toma de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.
Reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).

Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central, incluyendo:

Presencia de factores predisponentes a la OVR o a la retinopatía serosa central (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o bien
Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de OVR o retinopatía serosa central, como:
Evidencia de un nuevo ahuecamiento del disco óptico;
Evidencia de nuevos defectos del campo visual en la perimetría automatizada;
Presión intraocular >21 mmHg medida por tonometría.

Anomalía cardíaca o de la repolarización cardíaca, incluida cualquiera de las siguientes:

Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardiaca que indique un riesgo significativo de seguridad para los sujetos que participen en el estudio, como enfermedad cardiaca no controlada o significativa, incluida cualquiera de las siguientes:

Infarto de miocardio (IM) reciente (en los últimos 6 meses)
Angina inestable (en los últimos 6 meses),
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) no controlada
Arritmias cardiacas clínicamente significativas (sintomáticas) (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular [AV] de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).