概述
在本篇博客中，我们将重点介绍五项正在招募受试者的临床试验，这些试验面向接受过根治性治疗后仍存在微小残留病灶（MRD）的结直肠癌患者。所谓微小残留病灶（MRD），是指在治疗期间或治疗后残留在体内的极少量癌细胞，这些细胞无法通过传统的扫描或影像学检查检测到。
亮点
- 本博客介绍了五项正在招募患有微小残留病变（MRD）的结直肠癌患者的临床试验，并提供了患者倡导者为正在寻找MRD临床试验的人士提供的建议。
- 我们重点介绍了每项试验的入选标准、研究目标、研究设计和主要终点。
- MRD 是指在治疗期间或治疗后残留在体内的极少量癌细胞，这些细胞无法通过传统的扫描或影像学检查检测到。
资源
临床试验对于寻找结直肠癌的治愈方法至关重要。作为一家致力于支持并赋能患者、护理人员及家属群体的倡导组织，“Fight CRC”已与COLONTOWN合作，推出一系列月度博客，重点介绍患者需要了解的有关临床试验以及现有最佳治疗方案的所有信息。
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引言
本月，我们将重点介绍针对经根治性治疗后仍存在微小残留病灶（MRD）的结直肠癌患者的临床试验。MRD指的是显微镜下可见的残留病灶，即在治疗期间或治疗后，体内可能仍残留极少量癌细胞。 传统扫描和成像技术（如CT扫描、PET扫描或MRI）无法检测到MRD。要检测MRD，需要采用高灵敏度的实验室检测方法。通过检测血液样本中是否存在循环肿瘤DNA（ctDNA）——即肿瘤细胞释放到血液中的微小DNA片段——可以识别MRD。
基于残留病灶评估的结肠癌辅助化疗（CIRCULATE-北美）
CIRCULATE-North America（在美国和加拿大开展）是一项针对非转移性结肠癌患者的、正在积极招募受试者（已招募714例，共1912个名额）的多中心II/III期临床试验。
哪些人符合条件？ 患者必须患有IIB/C期或III期微卫星稳定型（MSS）结肠癌，且原发肿瘤已通过手术成功切除，切缘清晰。
本研究的目标是什么？ 该试验旨在确定术后ctDNA状态是否可用于指导II期/III期结肠癌患者的辅助化疗决策。
例如，接受根治性手术后未检测到ctDNA（ctDNA阴性）的无转移性结肠癌患者，其复发风险较低，可能无需辅助化疗；而检测到ctDNA （ctDNA阳性）的患者复发风险较高，可能需要更积极的辅助治疗。本试验旨在验证这些假设，并将比较试验中不同组别的治疗结果。
患者可以期待什么？ 患者将接受Signatera™检测——一种基于肿瘤信息的（个性化）血液检测，以确定其术后ctDNA状态（阳性或阴性）。
ctDNA 检测结果为阴性的患者（A 组）被随机分配至以下任一组：
- 6至12个周期的FOLFOX方案或4个周期的CAPOX方案（标准治疗方案）
- 未进行辅助化疗的血清ctDNA连续监测（实验性）
属于A组（ctDNA阴性）的患者，若在任何时间点ctDNA检测结果呈阳性，则允许转入B组（ctDNA阳性）。
ctDNA阳性的患者（B组）被随机分配至以下组别之一：
- 12个周期的FOLFOX或8个周期的CAPOX（标准治疗方案）
- 12个周期的FOLFIRINOX（试验性）
测量的是什么？ 主要终点指标为ctDNA检测转阳时间（TTpos）和无病生存期。
预计该试验将在未来几年内完成受试者招募，并在随访结束后公布结果。该试验将确定其“临床实用性”——即ctDNA状态是否可用于安全地调整辅助化疗的强度（增加或减少）。 这样一来，只有能从辅助化疗中获益的患者才需要接受治疗，从而使其他患者免受化疗副作用的影响。而ctDNA检测结果为阳性且可能需要更强效化疗的患者，也将能够获得相应的治疗。
III期结肠癌中微转移性疾病的识别与治疗（ACT3）
“Stand Up To Cancer ACT3”临床试验是一项针对III期结肠癌患者的、目前正在积极招募受试者的多中心III期临床试验。该试验目前已在马萨诸塞州总医院、斯隆-凯特琳纪念癌症中心和康奈尔大学开展。
哪些人符合条件？ 已完成手术和辅助化疗的III期结肠癌患者。
本研究的目标是什么？ 手术和辅助化疗后，患者通常会进入积极监测阶段，这是标准治疗方案。本研究旨在探讨，对于手术及初始辅助化疗后ctDNA检测结果为阳性的患者，相比积极监测，追加治疗（FOLFIRI方案或基于生物标志物的靶向治疗）能否降低复发率。
患者可以期待什么？ 受试者将接受Guardant Reveal血液（ctDNA MRD）检测，以确定其ctDNA状态（阳性或阴性）。
ctDNA检测结果为阴性的患者将接受积极随访，包括通过影像学检查、肿瘤标志物检测及系列ctDNA监测进行观察和随访。若在第一年内ctDNA检测结果为阳性，则将其随机分配至下文所述的其中一个治疗组。
ctDNA检测结果为阳性且具有其中一种肿瘤生物标志物的患者将被分配至以下治疗组：
- HER2过表达/扩增：曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗（最多8个疗程）
- BRAF V600E：恩科拉非尼/比尼美替尼/西妥昔单抗（最多12个疗程）
- MSI-H/dMMR：尼沃卢单抗（最多12个疗程）
所有其他ctDNA阳性的患者均被随机分配至以下组别之一：
- 积极监测（标准治疗方案）
- FOLFIRI（最多十二个疗程）
测量的是什么？ 本研究的主要终点是无病生存期，以及接受积极监测的ctDNA阳性患者与接受FOLFIRI治疗的患者之间的ctDNA清除率。
这是一项新的临床试验，其结果将有助于该领域了解ctDNA检测的临床价值，以及对于完成辅助治疗后ctDNA检测结果呈阳性的患者，哪些治疗方案可能有益。
针对经根治性治疗后ctDNA阳性结直肠癌患者的AMB-05X临床试验
这是一项规模较小（15名受试者）、正在积极招募受试者的II期临床试验。该试验仅在德克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心开展。
哪些人符合条件？ 任何期结肠癌或直肠癌患者，已完成以治愈为目的的治疗（包括辅助治疗），且ctDNA检测呈阳性，但无临床可检测到的疾病。
本研究的目标是什么？ 本研究旨在评估AMB-05X对存在微残留病变（MRD，定义为ctDNA检测阳性且无临床可检测病灶）的结直肠癌（CRC）患者的安全性和有效性。
患者可以期待什么？ 这是一项单臂试验，这意味着所有受试者均接受相同的治疗。所有受试者都将接受AMB-05X（一种抗CSF1R单克隆抗体）的静脉注射治疗。
测量的是什么？ 主要结局指标是安全性及不良事件。
抗CSF1R单克隆抗体AMB-05X可增强T细胞浸润和抗肿瘤T细胞免疫应答，有望清除结直肠癌（CRC）患者体内那些看似已无癌迹象但实际上仍存在的无法检测到的癌细胞。这可能降低癌症复发的风险，使患者更有机会长期保持健康。
一项II期临床试验，旨在比较RO7198457与密切随访在ctDNA阳性、已切除的II期（高危）和III期结直肠癌患者中的疗效
（针对术后肝转移处于无疾病证据（NED）状态的IV期患者，新增一组研究对象）
这是一项针对曾接受过高危Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌手术治疗的患者、目前正在积极招募受试者的Ⅱ期临床试验。这是一项多中心试验，在美国和欧洲共设有118个试验点。
哪些人符合条件？ II期或III期微卫星稳定型（MSS）直肠癌或结肠癌患者，在肿瘤完全切除后ctDNA检测结果呈阳性，且已完成至少三个月的辅助化疗。此外，还设有一个生物标志物队列，纳入的患者不考虑术后ctDNA状态（阳性或阴性）。
截至2024年11月，本研究还纳入了以下患者：IV期结直肠癌（CRC）患者，在原发肿瘤切除及为治疗肝转移而进行的以治愈为目的的肝切除术后，ctDNA检测结果呈阳性，且已完成辅助化疗。
所有参与者必须接受R0切除术，并经病理报告确认，即肿瘤已被完全切除，且肿瘤部位未发现癌细胞的显微镜下证据。
本研究的目标是什么？本研究旨在评估个性化mRNA新抗原疫苗RO7198457（autogene cevumeran）在预防癌症复发方面的疗效，并将其与观察等待（标准治疗）进行比较。
患者可以期待什么？ 受试者被随机分配至以下任一组：
- RO7198457，一种基于mRNA的个性化疫苗（在12个月内通过静脉注射给药，最多15剂）
- 观察等待，也称为积极监测（标准治疗方案）
此前一项使用该疫苗的临床试验证实，该疫苗确实能诱导肿瘤特异性免疫应答，且安全性良好：大多数不良事件（AE）为1-2级。 发生率≥20%的不良事件包括输注相关反应（IRR）/细胞因子释放综合征（CRS）、疲劳、恶心和腹泻。IRR/CRS为一过性且可逆，主要表现为1-2级的寒战和发热。无患者因不良事件而中止治疗。
测量的是什么？ 主要终点是无病生存期。
该试验生物标志物队列最近公布的结果（2024年6月ESMO会议摘要29P）显示，RO7198457（自体源性塞武美兰）成功刺激了该组11名患者的免疫系统，使其产生能够识别特定癌症标志物的T细胞。 在接受8剂治疗后，这些T细胞在患者的免疫细胞中占据了显著比例，其中8名患者的循环CD8+ T细胞受体中，多达42%（中位数：9%，范围：3-42%）为疫苗特异性。 在随访中位数为640天（范围：602–779天）时，所有患者均未出现疾病复发。
值得注意的是，鉴于II期和III期高危结直肠癌（CRC）的特性——其复发率可能相当高——所有患者均保持无疾病证据（NED）状态。然而，由于这是生物标志物队列研究，因此无法直接证明与未干预组相比，该疫苗预防了复发。 主要试验中设有一个针对ctDNA阳性患者的“密切观察”对照组，该试验将明确疫苗的疗效。
针对存在微小残留病变（MRD）的结直肠癌（CRC）患者，TROP2 CAR工程化、经IL-15转导的脐带血来源自然杀伤细胞（NK细胞）联合西妥昔单抗的剂量递增及患者入组扩展研究
这项处于第1阶段且正在积极招募受试者的临床试验，旨在探索一种针对接受手术和标准辅助治疗后仍存在微残留病灶（MRD）的大肠癌（CRC）患者的新型免疫疗法。
哪些人符合条件？ 经完全切除（手术）和辅助治疗后，存在微小残留病变（MRD，定义为影像学上无疾病迹象且ctDNA检测结果为阳性）的结直肠癌患者。
本研究的目标是什么？ 本项临床试验旨在研究TROP2-CAR-NK细胞（即经TROP2嵌合抗原受体（CAR）工程化改造并转染IL-15的脐带血来源自然杀伤（NK）细胞，属于一种细胞疗法）联合西妥昔单抗（Erbitux®）的疗效。
TROP2是一种在结直肠癌中常呈过表达的蛋白质。该疗法利用嵌合抗原受体（CAR）技术，对自然具备杀伤癌细胞能力的免疫细胞——自然杀伤细胞（NK细胞）进行基因改造，使其能够特异性识别并攻击表达TROP2的癌细胞。 这些自然杀伤细胞经过IL-15修饰，这种细胞因子能增强其存活率和效力，从而可能使其在对抗残留癌细胞方面更具优势。联合使用针对EGFR（另一种与结直肠癌相关的蛋白质）的标准治疗药物西妥昔单抗，可能进一步增强该疗法的效果。
该研究旨在确定TROP2-CAR-NK细胞与西妥昔单抗联合治疗的最高剂量和/或推荐剂量。此外，该研究还旨在评估该联合治疗的安全性和耐受性。
患者可以期待什么？ 这是一项单臂试验，这意味着所有受试者都将接受TROP2-CAR-NK细胞与西妥昔单抗的联合治疗，两者均通过静脉注射给药。
测量的是什么？ 研究主要关注安全性及不良事件。此外，该研究还将测量3个月时的循环肿瘤DNA（ctDNA）清除情况，作为治疗效果的指标。
如果这种疗法能够清除潜伏的癌细胞，就有可能降低疾病复发的风险，从而为患者提供更高的长期生存几率。
患者权益倡导者给正在考虑参加MRD临床试验的人的一些建议：
- 尽早开始搜索。 搜索临床试验并确定最适合您的试验可能需要一些时间。 对微小残留病变（MRD）临床试验感兴趣的患者，应考虑在接受根治性治疗期间就开始寻找相关试验，这样如果治疗后检测出循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性，便能及时入组MRD临床试验。对于ctDNA阴性的患者，也可能有机会入组临床试验。
- 以肝脏MRI为例。 对于在根治性治疗后ctDNA检测结果为阳性的患者而言，在决定参加MRD临床试验之前（如果该试验的筛选流程中未包含肝脏MRI检查），务必与主治医生商讨是否进行肝脏MRI检查。这是因为MRI可能检测到CT扫描未发现的肝转移灶。 存在肝转移的患者可能更倾向于选择局部治疗（如手术或消融）来处理病灶，而非参加临床试验。掌握这一信息有助于患者就治疗方案做出更明智的决定。
- MRD临床试验可能并不适合所有人。 根据试验设计，这些临床试验可能针对疾病生长缓慢或进展缓慢的患者。
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