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Ensayo colectivo para evaluar el beneficio de la inmunoterapia (combinación de Durvalumab y Tremelimumab) en pacientes cuyos tumores expresan una carga mutacional tumoral alta (TMB alta >20 mutaciones/MB) o moderada (10-20 mutaciones/MB).
Una oportunidad para aquellos interesados en recibir únicamente inhibidores de puntos de control (algunos pacientes con MSS cumplirán los requisitos en la cohorte de TMB moderado (10 - 20 mutaciones).

No admisión previa de anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4.

Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores sólidos en recaída/refractarios no tratados previamente con inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 cuyos tumores expresen una carga mutacional tumoral (TMB) alta (TMB alta >20 mutaciones/MB) o moderada (10-20 mutaciones/MB) según la secuenciación de nueva generación (NGS).
2. Edad >18 años en el momento de entrar en el estudio
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de al menos 2 y esperanza de vida superior a 3 meses.
4. Documentación precisa de la fecha de inicio de la terapia anterior y de la fecha de progresión para establecer el TTP de la terapia más reciente.
5. El paciente debe tener una función normal de órganos y médula independiente de transfusiones durante al menos 7 días antes del cribado e independiente del apoyo de factores de crecimiento durante al menos 14 días antes del cribado, tal y como se define a continuación:
6. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC ≥1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm3)
7. Recuento de plaquetas ≥100 (o 75) x 109/L (>75.000 por mm3)
8. Bilirrubina sérica ≤1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) institucional. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a los que sólo se permitirá en consulta con su médico.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN.
10. Aclaramiento de creatinina medido (CL) >40 mL/min o Aclaramiento de creatinina calculado CL>40 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recogida de orina de 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina.
11. Se desconocen los efectos de MEDI4736 y tremelimumab sobre el feto humano en desarrollo. 12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para las pacientes premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplicarán los siguientes requisitos específicos por edad:
12. Mujeres hace 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
14. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección y deben comprometerse a seguir utilizando dicha precaución durante 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia. Las parejas masculinas no esterilizadas de pacientes femeninas deben utilizar preservativo masculino más espermicida durante todo este período. La interrupción de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. Es una práctica aceptable no mantener relaciones sexuales durante todo el tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes también deben abstenerse de amamantar durante este periodo.
15. Los varones no esterilizados que sean sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben utilizar un preservativo masculino más espermicida desde el momento de la selección hasta 180 días después de recibir la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada o 90 días después de recibir la última dosis de durvalumab en monoterapia. No mantener relaciones sexuales es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este periodo.
16. 16. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluyendo el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluyendo el seguimiento.
17. Peso corporal >30 kg
18. Requisitos de admisibilidad específicos de la cohorte:
19. 19. Capacidad para someterse a una biopsia tumoral reciente con fines de selección para este ensayo clínico (incluida la capacidad y la voluntad de dar un consentimiento válido por escrito) o capacidad para acceder a una muestra tumoral de archivo disponible tomada menos de 6 meses antes de la inscripción en el estudio si no es posible realizar una biopsia tumoral reciente con un riesgo clínico aceptable y no se ha realizado ningún tratamiento previo.
20. Tumor MSS documentado por Pruebas IHC que no sugieran pérdida de MLH-1, MSH-2, PMS2 o MSH6. O pruebas PCR que no sugieran MSI

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

1. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, agente inmunoterapéutico, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 del tratamiento previo contra el cáncer, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso tras consultar con el médico del estudio
2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que vaya a agravarse con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab sólo podrán incluirse previa consulta con el médico del estudio.
3. Procedimiento quirúrgico mayor (según la definición del investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del IP (producto en investigación, en este estudio, específicamente la combinación durvalumab + tremelimumab). Nota: Se acepta la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
4. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos
5. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados con anterioridad (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [a excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

1. Pacientes con vitíligo o alopecia
2. Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, tras el síndrome de Hashimoto) estables con sustitución hormonal.
3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera tratamiento sistémico.
4. Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos, pero sólo después de consultar con el médico del estudio.
5. Pacientes con enfermedad celíaca controlada sólo con dieta
6. Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas a diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
7. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto

1. Tumor maligno tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del PI ( combinación durvalumab + tremelimumab) y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
8. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
9. Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o carcinomatosis leptomeníngea deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico, a los síntomas que pueden surgir de las reacciones inflamatorias y a que a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los acontecimientos neurológicos y otros acontecimientos adversos. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas podrán participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas tras el tratamiento de las metástasis cerebrales. Ambas imágenes deben obtenerse con un intervalo de al menos cuatro semanas y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o estar estable, ya sea sin el uso de esteroides o estable con una dosis de esteroides de <10 mg/día de prednisona o su equivalente y anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
10. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
11. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluya historia clínica, exploración física y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia del anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) positivos sólo son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
12. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora en los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Las siguientes son excepciones a este criterio:

1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular).
2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a de prednisona o su equivalente.
13. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para tomografía computarizada) Recepción de vacuna viva atenuada en los 30 días anteriores a la primera dosis de PI. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP
14. Pacientes de sexo femenino embarazadas o en período de lactancia o pacientes de sexo masculino o femenino con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.
15. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.
16. Exposición previa a terapia inmunomediada con anti-PD-1/anti-PDL1incluyendo terapia con durvalumab combinada con una terapia CTLA-4 incluyendo tremelimumab.