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Antagonista del receptor EP4 CR 6086 e inhibidor de PD-1 Balstilimab (AGEN 2034), específicamente para CCR MSS. No se permite ningún inhibidor de puntos de control previo.

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Criterios de inclusión

Diagnóstico y principales criterios de inclusión/exclusión:

Criterios de inclusión

Estudio principal - pacientes con MSS mCRC

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer de edad ≥18 años.
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma originado en el colon o el recto, con estado mutacional RAS y BRAF conocido, evaluado según la práctica habitual.
4. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer)
5. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 (basada en imágenes en los 28 días siguientes a la primera administración del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1 Nota: Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único lugar de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que la(s) lesión(es) haya(n) demostrado una clara progresión y pueda(n) medirse con precisión.
6. Progresión de la enfermedad tras al menos dos líneas de tratamiento estándar para el mCRC, incluidas fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán y, si es RAS y BRAF de tipo salvaje, cetuximab o panitumumab, o, intolerancia o rechazo de los regímenes de quimioterapia para el mCRC Nota: El tratamiento adyuvante previo basado en oxaliplatino se considera una línea de tratamiento si la recaída de la enfermedad se produjo en los 6 meses siguientes a su finalización.
7. Naïve a cualquier anticuerpo/fármaco dirigido a proteínas co-reguladoras de células T (inhibidores de puntos de control inmunitarios) y antagonistas del receptor EP4.
8. Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento o después del diagnóstico de enfermedad metastásica Y de una zona no irradiada previamente. Si no se dispone de tejido tumoral, se requiere un tejido fresco procedente de una biopsia por punción o escisión o de una resección.
9. pMMR/MSS definido como CCR con las 4 proteínas MMR intactas y/o con inestabilidad en el locus ≤1/5 (o 30% de loci si se ensaya un panel más amplio de marcadores).
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.
12. Función hematológica y de los órganos finales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3.
2. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min.
3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × ULN
4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5× ULN.
5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones:

- Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × ULN
6. INR y PTT ≤ 1,5 × ULN.

* Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y PTT.
7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

13. Capacidad e y voluntad de participar y cumplir los requisitos de todo el estudio.

Extensión del estudio - otros cánceres GI metastásicos

Cohortes A y B - Cáncer gástrico

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer de edad ≥18 años.
3. Peso corporal > 40 kg
4. Adenocarcinoma no resecable en estadio avanzado histológicamente probado del estómago o de la GEJ.
5. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer)
6. CPS disponible o tejido disponible para realizar la evaluación del CPS: Cohorte A: CPS≥5 - Cohorte B CPS<5
7. Fracaso a al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica, administrada con o sin trastuzumab, con o sin anti-PD-1. En alternativa, recidiva precoz de la enfermedad tras cirugía con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (en los 6 meses siguientes a la última administración de quimioterapia) o progresión durante la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (que contenga fluoropirimidina y un derivado del platino).
8. Presencia de enfermedad mensurable según RECIST v1.1 (basada en la obtención de imágenes en los 28 días siguientes a la primera administración del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1 Nota: Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único lugar de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que la(s) lesión(es) haya(n) demostrado una clara progresión y pueda(n) medirse con precisión.
9. Naïve to EP4 receptor antagonists
10. Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento o después del diagnóstico de enfermedad metastásica Y de una zona no irradiada previamente. Si no se dispone de tejido tumoral, se requiere un tejido fresco procedente de una biopsia por punción o escisión o de una resección.
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
12. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.
13. Función hematológica y de los órganos finales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3.
2. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min.
3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × ULN
4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5× ULN.
5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones:

- Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × ULN
6. INR y PTT ≤ 1,5 × ULN.

- Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y PTT.
7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

14. Capacidad y voluntad de participar y cumplir los requisitos de todo el estudio.

Cohorte C - Cánceres gastrointestinales distintos de CCR y CG

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer de edad ≥18 años.
3. Peso corporal > 40 kg
4. Cáncer GI no resecable en estadio avanzado histológicamente probado que no sea CCR ni CG.
5. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer)
6. Fracaso a al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica, administrada con o sin trastuzumab, con o sin anti-PD-1. En alternativa, recidiva precoz de la enfermedad tras cirugía con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (en los 6 meses siguientes a la última administración de quimioterapia) o progresión durante la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (que contenga fluoropirimidina y un derivado del platino).
7. Presencia de enfermedad mensurable según RECIST v1.1 (basada en la obtención de imágenes en los 28 días siguientes a la primera administración del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1 Nota: Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único lugar de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que la(s) lesión(es) haya(n) demostrado una clara progresión y pueda(n) medirse con precisión.
8. Naïve to EP4 receptor antagonists
9. Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento o después del diagnóstico de enfermedad metastásica Y de una zona no irradiada previamente. Si no se dispone de tejido tumoral, se requiere un tejido fresco procedente de una biopsia por punción o escisión o de una resección.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.
12. Función hematológica y de los órganos finales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3.

2. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min.

3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × ULN

4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5× ULN.

5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones:

* Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × ULN.

6. INR y PTT ≤ 1,5 × ULN.
* Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y PTT.

7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

13. Capacidad e y voluntad de participar y cumplir los requisitos de todo el estudio.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión 1-37 son aplicables a todos los pacientes que vayan a participar en el estudio, tanto en el Estudio Principal como en la Ampliación del Estudio.

Los criterios 38-40 son aplicables únicamente a los pacientes que se inscriban en la Ampliación del Estudio.

Condición médica/Historial:

Cáncer y terapia contra el cáncer:

1. Una neoplasia maligna adicional que haya progresado o haya requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma escamoso de piel que haya sido sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia durante 5 años desde el inicio de dicha terapia curativa, o el carcinoma in situ (carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino).
2. Tumor cerebral activo, metástasis o metástasis leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si éstas han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por resonancia magnética (IRM, excepto cuando esté contraindicado, en cuyo caso la TC es aceptable) durante al menos 8 semanas después de finalizar el tratamiento y en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Los casos deberán discutirse con el Patrocinador. Tampoco deben requerirse dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (>10mg/día equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio
3. Cirugía mayor en los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o previsión de necesitar tal procedimiento durante el ensayo.
4. Tratamiento con cualquier terapia anticancerosa sistémica o localizada, incluyendo quimioterapia, terapia biológica, radioterapia o terapia hormonal dentro de los 28 días previos al inicio del Ciclo 1 Día 1 o se espera que requiera dicho tratamiento durante el ensayo.
5. Toxicidad persistente relacionada con terapias previas, Grado >1 según NCI CTCAE Versión 5.0 Nota 1: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas, a CTCAE ≤Grado 1 o al estado basal. Los participantes con neuropatía o alopecia CTCAE ≤Grado 2 pueden ser elegibles Nota 2: Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio Nota 3: Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a la enfermedad no-CNS
6. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que necesiten analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al inicio del estudio.
7. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Se permiten los catéteres de drenaje permanentes

Cardiovascular:
8. Angina inestable
9. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
10. Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
11. Arritmia ventricular no controlada
12. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥II de la New York Hearth Association).
13. Hipertensión mal controlada

Infecciones:
14. Infección confirmada por SARS-CoV-2 documentada mediante pruebas moleculares en frotis nasofaríngeo.
15. 15. Infección por VIH
16. Tuberculosis activa
17. Infección vírica aguda o crónica por hepatitis B o C
18. Cualquier infección grave en los 14 días anteriores al Ciclo 1 Día 1

Historial médico general:
19. Enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años
20. Antecedentes de trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos (incluido el trasplante alogénico de médula ósea).
21. Antecedentes de inmunodeficiencia
22. Historia o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o historia de neumonitis que haya requerido corticosteroides orales o iv.
23. Antecedentes de úlceras gástricas/duodenales, colitis y/o hemorragia gastrointestinal.
24. Antecedentes de reacciones adversas gastrointestinales graves
25. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales totalmente humanos, Grado ≥ 3 según NCI CTCAE Versión 5.0
26. Antecedentes de anafilaxia o asma no controlada
27. Alergia/hipersensibilidad/intolerancia a cualquier componente del CR6086 o del AGEN2034.
28. Cualquier otra enfermedad o afección clínicamente relevante, incluidos trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias, que, en opinión del Investigador, pueda poner en peligro las evaluaciones de eficacia o seguridad, confundir el resultado del ensayo o comprometer la seguridad del paciente durante su participación en el mismo.

Tratamientos concomitantes
29. Administración de una vacuna viva atenuada en los 28 días anteriores al ciclo 1 D1
30. Nota: Se permite el uso de corticosteroides para el tratamiento de acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario y/o como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso.

Se permite el tratamiento sustitutivo diario con corticosteroides: el tratamiento permitido es la prednisona diaria en dosis de 5 a 7,5 mg o una dosis equivalente de hidrocortisona, y el tratamiento con esteroides administrados por vía tópica, intraocular, intranasal y/o inhalatoria.
31. Consumo habitual de drogas ilícitas o antecedentes recientes (en el último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol)

Otros:

32. Nota: Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de otro estudio en investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación.

33. Incapacidad para tragar medicamentos

34. Condiciones de malabsorción

35. Para mujeres en edad fértil:

* Embarazo (es decir, prueba de embarazo positiva en el cribado) o lactancia.
* No aceptar la práctica de un método anticonceptivo de alta eficacia (véase la sección 12.4), desde la inscripción hasta al menos 120 días después de la última toma del PEI.
* Esperan concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

36. Para hombres sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil: no aceptar el uso del preservativo (véase la sección 12.4) y abstenerse de donar esperma desde la inscripción hasta al menos 120 días después de la última toma de IMP.

37. Pacientes incapacitados legalmente o con capacidad jurídica limitada

Criterios sólo para la ampliación del estudio

38. Presencia de hipertensión portal

39. Presencia de varices esofágicas

40. Presencia de infiltración gástrica, gastritis grave, úlcera duodenal o gástrica, o cualquier otra afección que pueda provocar hemorragia o perforación, evaluada mediante una EGDS realizada durante el periodo de cribado.

Los criterios referidos al Ciclo 1 D1, deberán ser reevaluados en el estudio D1, antes de iniciar el tratamiento del estudio.