Los pacientes con cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites (MSI)/deficiencia de reparación de emparejamientos (dMMR) que se someten a cirugía pueden beneficiarse de recibir inmunoterapia neoadyuvante.

La quimioterapia estándar ofrece un beneficio limitado a los pacientes con cáncer de colon MSI-H/dMMR, con tasas de recurrencia de hasta 40% en individuos con enfermedad en estadio III. Ensayos clínicos como los tres destacados aquí están investigando estrategias de tratamiento para mejorar los resultados de estos pacientes.

Resumen LBA24: Inmunoterapia neoadyuvante en cáncer de colon localmente avanzado MMR-deficiente: Supervivencia libre de enfermedad a 3 años en NICHE-2

Summary: The NICHE-2 phase II, nonrandomized, multicenter trial has previously reported reaching one of its primary endpoints and one secondary endpoint: safety and pathologic response rate, respectively. The pathologic response rate was 98%, including 95% major pathologic response (≤ 10% residual viable tumor, MPR) and 68% pathologic complete response (pCR). The results for the other primary endpoint, 3-year disease-free survival (DFS), were reported at ESMO 2024.

Participants: 112 patients with nonmetastatic, stage III, previously untreated dMMR colon adenocarcinoma.

Study Design: Participants received ipilimumab and nivolumab (immunotherapy) on day 1 and only nivolumab two weeks later, followed by surgery within 6 weeks. Circulating tumor DNA (ctDNA) was analyzed at baseline, day 15, pre-surgery and 3 weeks post-surgery (minimal residual disease (MRD) timepoints.

Results: The 3-year DFS was 100% in 111 patients, meaning that all patients were alive and had no disease recurrences at the time of follow-up after surgery. In 108 patients with available samples, baseline ctDNA was detected (positive) in 92%. All patients were ctDNA negative at the MRD timepoint.

Safety: As reported previously, 61% of patients experienced an immune-related evento adverso de cualquier grado, pero fueron de grado 3 ó 4 (graves o potencialmente mortales, respectivamente) sólo en cuatro pacientes. Dos pacientes sufrieron un acontecimiento adverso relacionado con el sistema inmunitario que provocó un retraso de la intervención quirúrgica de al menos 2 semanas.

Los resultados de otros dos ensayos clínicos presentados en ESMO 2024 (a continuación) respaldaron de forma similar el beneficio de la inmunoterapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de colon dMMR/MSI-H sometidos a cirugía.

Resumen 5030: Nivolumab (nivo) neoadyuvante más relatlimab (rela) en cáncer de colon MMR deficiente: Resultados del estudio NICE-3

Summary: In the phase II NICHE-3 study, patients with locally advanced resectable dMMR colon cancer received two doses of nivolumab and relatlimab (inhibidores de los puntos de control inmunitarios) antes de la cirugía. La tasa de respuesta patológica (≤50% de tumor viable residual) fue de 97% en 59 pacientes que se habían sometido a cirugía, lo que incluía una tasa de MPR de 92% y una tasa de pCR de 68%.

Resumen 5040: Ensayo de fase II IMHOTEP de pembrolizumab neoadyuvante en tumores dMMR/MSI-H: Resultados de la cohorte de cáncer colorrectal

Summary: IMHOTEP phase II trial patients with localized resectable dMMR/MSI colon or rectal cancer received one or two cycles of pembrolizumab (immunotherapy) before and after surgery for 1 year. pCR was obtained in 54% of the patients who had surgery. pCR rate increased with the number of pembrolizumab cycles, from 47% with 1 to 68% with 2 cycles. This is the first study showing that pCR rate increases with the number of neoadjuvant immunotherapy cycles. Future studies will be needed to determine the optimal number of cycles in this treatment setting.

La vigilancia activa sin cirugía tras el éxito de la quimioterapia más radioterapia puede permitir la preservación del recto en pacientes con cáncer rectal.

Los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado (LARC) con estabilidad de microsatélites (MSS)/competencia en la reparación de emparejamientos (pMMR) suelen recibir tratamiento neoadyuvante total (TNT) seguido de cirugía como tratamiento estándar. Ensayos clínicos como el que se describe a continuación pretenden determinar si la cirugía puede evitarse de forma segura en pacientes con una respuesta clínica completa (RCC) al tratamiento inicial.

Resumen 5090: Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): Primeros resultados del ensayo NO-CUT

Summary: NO-CUT is an Italian phase II, multicenter, single arm trial.

Participants: 180 patients with stage II or stage III MSS/pMMR rectal cancer

Study Design: Patients received TNT consisting of chemotherapy (4 CAPOX cycles) followed by long-course chemoradiotherapy. After TNT, patients were assigned to surgery or non-operative management (intensive follow-up) groups based on cCR parameters.

Results: 26% of patients achieved cCR after TNT and proceeded with non-operative management. The distant relapse-free survival (DRFS) at 30 months was 96% in the non-operative management (NOM) and 74% in the rectal surgery groups. Local regrowth occurred in 15% of NOM and 9% of surgery groups; all local regrowth patients underwent rescue surgery, which in 42% (3/7) of cases was sphincter-preserving.  After TNT, positive ctDNA (ctDNA+) was significantly associated with incomplete response and worse DRFS. After surgery, patients with ctDNA+ had a significant increased risk for progression.

Safety: The safety profile was consistent with expectations for TNT, with manageable side effects. Some patients experienced local regrowth, but these cases were managed effectively with subsequent treatments. 12 deaths were reported (1 adverse event-, 9 tumor-, and 2 other causes- related).

Como se demostró en este ensayo y en el ensayo aleatorizado de fase II OPRA realizado en los Estados Unidos, el tratamiento no quirúrgico tras la RCC a TNT no afectó negativamente al riesgo de recaída a distancia y benefició a la preservación de órganos en pacientes con RCC MSS/pMMR. Estos resultados pueden tener implicaciones importantes para el tratamiento futuro de esta población de pacientes.

Los resultados preliminares sugieren que la adición de inmunoterapia puede ser eficaz en un subgrupo de pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSS/pMMR.

Por lo general, la inmunoterapia se considera ineficaz en pacientes con CCRm MSS/pMMR. El ensayo clínico que se describe a continuación estudia si la adición de inmunoterapia al tratamiento estándar puede mejorar los resultados en un subgrupo de pacientes.

Resumen 5020:Pembrolizumab en combinación con CAPOX y bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico estable en microsatélites y un alto infiltrado inmunitario: Resultados preliminares del ensayo POCHI FFCD 1703

Summary: POCHI is a phase II, multicenter, single arm trial to determine progression-free survival (PFS) at 10 months after the start of treatment.

Participants: 30 patients with previously untreated, stage IV (metastatic), MSS/pMMR colorectal cancer with high immune infiltrate (high numbers of immune cells in a tumor) determined using Immunoscore® and/or TuLIS score.

Study Design: Patients received pembrolizumab, in combination with CAPOX and bevacizumab, every 3 weeks. The median duration of treatment was 9.5 months.

Results: At the time of interim analysis, the disease control rate (DCR) was 100% and the overall response rate (ORR) was 74%, with 17% (5/30) of patients having a complete response. The 12-month PFS rate was 51% and the 2-year overall survival (OS) rate was 80%.

Safety: The side effect profile was as expected for these drugs. 70% of patients had at least one grade 3+ adverse event.

Los pacientes con resultados negativos para las mutaciones RAS, BRAF y EGFR pueden beneficiarse de la reexposición con inhibidores de EGFR.

Los pacientes con CCR metastásico (CCRm) de tipo RAS salvaje suelen tratarse con quimioterapia en combinación con un inhibidor del EGFR en la primera línea de tratamiento. Existen pruebas preliminares que sugieren que los pacientes que progresan pueden beneficiarse de la reintroducción de inhibidores del EGFR en líneas de tratamiento posteriores. El ensayo clínico que se describe a continuación tiene por objeto determinar si la reintroducción de un inhibidor del EGFR puede mejorar los resultados en determinados pacientes en la tercera línea de tratamiento.

Resumen 511MO: Third line rechallenge with cetuximab (Cet) and irinotecan in circulating tumor DNA (ctDNA) selected metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: El ensayo aleatorizado de fase II CITRIC

Summary: The CITRIC trial is a multicenter, randomized, open label, phase II study.

Participants: Patients with MSS, RAS wildtype (no mutations) mCRC who benefited from an EGFR inhibitor (e.g., cetuximab) in the first line (1L) setting, but then progressed on a second line (2L) chemotherapy (without EGFR inhibitors) were eligible. 58 eligible patients were negative for RAS, BRAF V600E, and EGFR extracellular domain (ECD) mutations by liquid biopsy and enrolled.

Study Design: Enrolled patients were randomly assigned to either cetuximab (an EGFR inhibitor) and irinotecan (chemotherapy) or investigator’s choice of therapy (excluding EGFR inhibitors) as a third line (3L) therapy.

Results: Patients rechallenged with EGFR inhibitor cetuximab, in combination with irinotecan had better ORR (12% vs 0% on investigator’s choice) and DCR (74% vs 44% on investigator’s choice). The median PFS was 4.4 months for those rechallenged compared to 2.2 months on investigator’s choice.

Los resúmenes mencionados pueden encontrarse buscando el número de resumen o el nombre del ensayo en ESMO 2023

PEGASUS

El ensayo de fase II PEGASUS muestra los resultados del uso del análisis de sangre Guardant Reveal ctDNA para guiar el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon de alto riesgo en estadio II o estadio III para reducir la toxicidad de la quimioterapia y mejorar la respuesta a los regímenes de quimioterapia estándar.

En este ensayo, que incluyó a pacientes con cáncer de colon en estadio II y III de alto riesgo, el tratamiento posquirúrgico si el ctADN (+) era de 3 meses de capecitabina + oxaliplatino o de 6 meses de capecitabina sola si el ctADN (-). Los pacientes sometidos a quimioterapia adyuvante si ctADN (+) recibieron ácido folínico-5FU-irinotecán (FOLFIRI), desescalada a capecitabina si ctADN (-) después de capecitabina, o escalada a capecitabina + oxaliplatino si ctADN (+).

De los 135 pacientes incluidos en la población por protocolo, 35 (26%) tenían ADNct (+) tras la cirugía. Después de 3 meses de capecitabina + oxaliplatino, 11/35 (31%) pacientes se convirtieron a ctADN (-), pero 8/11 (73%) finalmente recayeron o volvieron a tener ctADN (+). De los 24 pacientes que recibieron FOLFIRI después de capecitabina + oxaliplatino, 13 (54%) permanecieron con ctADN (+) (6 de los cuales recayeron), y los 11 restantes (46%) se convirtieron a ctADN (-) y continuaron sin recaídas en el momento del análisis (mediana de seguimiento de 21,2 meses).

El estudio ilustra el beneficio del tratamiento guiado por ctADN y sugiere que el tratamiento con FOLFIRI puede ser útil en pacientes con ctADN (+) posadyuvante. (Resumen LBA28)

GALAXY/CIRCULATE-Japón

En un análisis prospectivo de 2280 pacientes con CCR en estadio I-IV resecado, los pacientes con ctADN (+) en la semana postoperatoria 4 tuvieron una SSE significativamente inferior en comparación con los individuos con ctADN (-) (SSE a 24 meses: 89% frente a 31 %; HR 16,9, p<0,0001).

La quimioterapia adyuvante no parece aportar ningún beneficio en los pacientes con ctADN (-) (SSE a 24 meses: 88% frente a 90% en los grupos de quimioterapia y sin quimioterapia; CRI: 1,39; p=0,2). El beneficio de la quimioterapia adyuvante fue evidente en los pacientes con ctADN (+) (SSE a 24 meses: 39% frente a 16%; HR 3,29, p <0001), en particular con 6 meses de tratamiento.

La dinámica del ctADN entre 4 y 12 semanas influyó en la SSE: la mejor en pacientes con ctADN continuo (-), luego en pacientes con ctADN aclarado (de positivo a negativo), luego en pacientes con ctADN reemergente (de negativo a positivo), y la peor en pacientes con ctADN continuo (+). (Resumen 558MO)

NICHO-3

En pacientes con cáncer de colon dMMR/ MSI-H resecable (estadio II-III), la administración de dos dosis preoperatorias (es decir, antes de la cirugía) de nivolumab + relatlimab (anti-LAG3) condujo a una tasa de RPC de 79% (15 / 19). Se observaron respuestas patológicas en todos los pacientes tratados.

El ensayo NICHE-3 confirmó lo que se había visto en ensayos NICHE anteriores: la inmunoterapia funciona bien en el cáncer de colon MSI-H temprano. (Resumen LBA31)

Ensayos centrados en el inhibidor de KRAS G12C

Dos ensayos clínicos con inhibidores de KRAS G12C combinados con anticuerpos anti-EGFR confirman la actividad en el CCR metastásico mutante KRAS G12C.

CodeBreak 300

En un estudio aleatorizado de fase III, se comparó sotorasib + panitumumab (sotorasib: 960 mg o 240 mg diarios) con trifluridina/tipiracilo o regorafenib (tratamiento estándar, brazo de control) en el CCRm con mutación G12C de KRAS. Ambos brazos con soto + pani mejoraron el criterio de valoración primario de SLP en comparación con el brazo de control. La combinación de sotorasib y panitumumab dio lugar a una mejora significativa de la SLP (supervivencia libre de progresión) (5,6 meses, para soto-pani 960 mg, frente a 2,2 meses para el brazo de control), y la ORR (tasa de respuesta objetiva) también mejoró en el brazo experimental, con 26% para la dosis más alta. La supervivencia global (SG) no fue diferente, pero el análisis aún está inmaduro. (Resumen LBA10)

Actualización de KRYSTAL-1

La mediana de la SLP de adagrasib más cetuximab fue de 6,9 meses y la ORR de 46%. (Resumen 549O)

Resulta interesante que, aunque tanto sotorasib como adagrasib son inhibidores de G12C, la combinación de adagrasib + cetuximab presentó mejores respuestas en términos de tasas de respuesta objetiva (46% frente a 26% para sotorasib + panitumumab), así como de SLP (6,9 meses para adagrasib + cetuximab frente a 5,6 meses para sotorasib + panitumumab). Es un poco decepcionante que, incluso con la inhibición combinada de KRAS G12C y EGFR, las tasas de respuesta y la mediana de SLP no sean tan significativas como desearían los pacientes. No obstante, es muy necesario disponer de más combinaciones de fármacos y cualquier cosa que añada más tiempo para más pacientes es muy bienvenida.

EL CAIRO 5

El triplete CTx + bev en el mCRC del lado derecho mutante RAS/RAF, y el doblete + anti-EGFR en el mCRC del lado izquierdo RAS/RAF-wt no consiguen mejorar la SG.

En el ensayo aleatorizado de fase III CAIRO5, los pacientes con metástasis hepáticas de CCR inicialmente irresecables fueron tratados con bevacizumab + FOLFOXIRI o FOLFOX/FOLFIRI (si eran del lado derecho y/o con mutación RAS/BRAF V600E - grupo 1), o con FOLFOX/FOLFIRI + panitumumab o bevacizumab (si eran del lado izquierdo y con mutación RAS/BRAF V600E - grupo 2).

En el grupo 1, a pesar del beneficio previamente comunicado en la RRO y la SLP con CHT triple + bev frente a CHT doble + bev, no se observó ninguna mejora en la SG (mOS: 23,6 frente a 24,1 meses; HR 0,92; 95% Cl 0,70-1,20; p=0,52).

En el grupo 2, de acuerdo con la falta de mejora de la SLP notificada anteriormente (CRI 1,11; 95%, cl 0,48-1,48; p = 0,46), la SG no fue diferente en los brazos FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab y FOLFOX/FOLFIRI + panitumumab (SGm: 40,4 frente a 38,2 meses, respectivamente; CRI 1,02; 95%, cl 0,72-1,46; p = 0,89). La ORR fue mayor con panitumumab que con bevacizumab (80% frente a 53%), pero la tasa de resección R0/1 fue similar (58% frente a 58%). Se ha planteado la hipótesis de que la SG comparable en ambos brazos puede atribuirse en parte a la elevada tasa de resección del estudio.

No se observaron diferencias significativas en las tasas de supervivencia global entre los distintos regímenes. Por lo tanto, los pacientes pueden optar por el tratamiento sistémico con la menor toxicidad. (Resumen LBA27)

IDEA/ACENTO

El papel de las mutaciones KRAS/ BRAF en el cáncer de colon en estadios iniciales se investigó en el análisis conjunto IDEA/ACCENT

En un análisis agrupado de 7 ensayos que evaluaron la duración de la quimioterapia adyuvante en CCR en estadio Ill resecado, se comprobó el impacto pronóstico del estado MMR y de las mutaciones KRAS y BRAF V600E.
La tasa de recurrencia a los cinco años fue de 29% en los cánceres MSS/pMMR, y de 21% en los cánceres MSl/dMMR.

En los tumores MSS/pMMR, las mutaciones de KRAS (tanto en el codón 12 como en el 13) y BRAF afectaron negativamente a la SSE frente a los cánceres de tipo salvaje (HR 1,41 y 1,58, respectivamente), a la SG (HR 1,35 y 2,06) y a la supervivencia tras la recidiva (HR 1,25 y 2,87).

En los tumores MSI/ dMMR, no se observó ningún impacto de las mutaciones KRAS o BRAF en la SSE (HR 0,99 y 0,98); sin embargo, las mutaciones BRAF tuvieron un efecto negativo en la SG (HR 1,36), y las mutaciones KRAS y BRAF empeoraron la supervivencia tras la recidiva (HR 1,52 y 1,99). (Resumen 553O)

ASCOL T

Los pacientes con cáncer colorrectal Dukes' C (estadio III) y Dukes' B de alto riesgo (estadio II de alto riesgo) fueron aleatorizados a aspirina 200 mg diarios o placebo durante 3 años tras la cirugía y la finalización del tratamiento adyuvante estándar.

El criterio de valoración primario de la SSE no mejoró con la aspirina (CRI 0,91; 95% Cl 0,73-1,13; p = 0,38). La SG también fue similar (CRI 0,75; 95% Cl 0,53-1,07; p = 0,11). El papel adyuvante de la aspirina parece ser limitado. (Resumen LBA29)

Entrevistamos a Annie, una de las voluntarias de Fight CRC RATS, para que nos ayude a desgranar los hallazgos más importantes para nuestra comunidad presentados recientemente en la ESMO.

Noticias de investigación de ESMO 2022

A principios de este año, en ASCO, nos enteramos de los notables resultados de la inmunoterapia (anti-PD1) para algunos pacientes con cáncer de recto: aquellos con cáncer de recto en estadio II y III, con sistema de reparación de emparejamientos erróneos deficiente/inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H). Y las buenas noticias continuaron en la ESMO, para el subconjunto de pacientes con cáncer de colon MSI, ahora con una combinación de inmunoterapias. ¿Puede decirnos algo más al respecto?

El estudio NICHE-2 fue ovacionado en ESMO 2022. La Dra. Myriam Chalabi, de los Países Bajos, presentó datos sobre la respuesta a una dosis de inmunoterapia en pacientes con cáncer de colon en estadio III con MSI. El ensayo mostró 95% respuestas patológicas mayores (67% fueron respuestas patológicas completas, "pCR').

Un resultado menos conocido: El estudio también mostró una mayor respuesta en los pacientes con síndrome de Lynch (78% pCR frente a 58% pCR). El Dr. Chalabi habla del estudio NICHE-2 en esta entrevista de ESMO22.

El 15% de todos los cánceres colorrectales pertenecen al subtipo MSI (aproximadamente 10% de los pacientes con cáncer de colon en estadio III). En la actualidad, para las opciones de inmunoterapia, existe el ensayo ATOMIC (inmunoterapia después de la quimio) y el ensayo StandUp2Cancer (inmunoterapia después de la quimio si hay un resultado positivo de ADN tumoral circulante (ADNtc)). La quimioterapia con oxaliplatino puede conllevar efectos secundarios de neuropatía (que pueden afectar a la capacidad laboral en muchas profesiones (neuropatía en las manos) o aumentar el riesgo de caídas en pacientes de edad avanzada (con neuropatía en los pies). Para los pacientes con cáncer de colon en estadio III, los efectos secundarios de la cirugía, aunque manejables, no son mínimos (problemas intestinales). Disponer de un ensayo en el que se pueda evitar la cirugía o la quimioterapia sería una opción muy interesante para los pacientes y digna de discusión con un oncólogo experto.

¿Qué tal alguna noticia para todos los pacientes (con cáncer de colon o recto), independientemente de las mutaciones o del estado del microsatélite? Siempre buscamos noticias sobre ensayos de fase III que puedan dar lugar a la aprobación de nuevas terapias, lo que conllevaría un cambio de práctica.

Las opciones para los pacientes en estadio IV en líneas posteriores tras la progresión con quimioterapia son limitadas. Así que el ensayo de fase III FRESCO-2 que analiza Fruquintinib (aprobado en China en 2018) debía demostrar la seguridad y la eficacia. La aprobación de la FDA es posible en los próximos meses (fue Fast Tracked en junio de 2020). El ensayo demostró beneficio para los pacientes, así como efectos secundarios tolerables del tratamiento. Esta entrevista con el Dr. Arvind Dasari explica los resultados del ensayo (junto con algunas de sus diapositivas de ESMO22).

Llevo un tiempo observando este ensayo. Ha habido 33 ensayos en China, cuatro en EE.UU. (uno de los cuales también se estaba reclutando en Europa) y uno en Australia para el fruquintinib. Hay dos ensayos abiertos en EE.UU. (uno de ellos es para pacientes con cáncer colorrectal y combina inmunoterapia: NCT04577963). En China hay 23 ensayos abiertos en los que los investigadores están combinando fruquintinib con otras quimioterapias, biológicos o inmunoterapias, así como trasladando el uso de fruquintinib a líneas terapéuticas más tempranas.

Los pacientes querrán tener en cuenta los posibles beneficios, así como los efectos secundarios, especialmente en comparación con opciones como regorafenib (Stivarga®) o TAS-102 (también conocido como trifluridina-tipiracilo) (Lonsurf®). Aunque hay pacientes que se benefician de Stivarga y Lonsurf, los efectos secundarios pueden ser problemáticos.

Después de la quimioterapia, los oncólogos tienen que tener en cuenta muchos factores a la hora de prescribir un tratamiento a sus pacientes (factores de riesgo, comorbilidades, etc.), ya que la hipertensión fue uno de los efectos secundarios de grado 3, que puede ser relevante para su recomendación de fruquintinib. El ensayo fue una comparación contra un placebo, por lo que los oncólogos tendrán en cuenta los datos históricos de Lonsurf® y Stivarga® para la supervivencia libre de progresión. Pero los datos sobre los efectos secundarios comunicados a la ESMO pueden ser muy importantes para sus recomendaciones.

¿Ha habido algún hallazgo pertinente para los enfermos de cáncer colorrectal con mutaciones particulares? ¿Alguna novedad en el ámbito de las terapias dirigidas?

Pero en el cáncer colorrectal, una monoterapia (un fármaco dirigido administrado por sí solo) no aportó suficientes beneficios para tal aprobación. Los investigadores que trabajan en otra mutación del cáncer colorrectal, BRAF V600e, aprendieron en el estudio BEACON que el uso de un doble bloqueo de un tratamiento dirigido con un inhibidor del EGFR funcionaba para obtener una mejor respuesta en los pacientes con BRAF V600e (lo que llevó a que el doblete BEACON se convirtiera en el estándar de tratamiento aprobado por la FDA).

Del mismo modo, para el tratamiento del cáncer colorrectal KRAS G12C, los investigadores han añadido un inhibidor del EGFR: cetuximab (con adagrasib, en el ensayo KRYSTAL-1) o panitumumab (con sotorasib, en el estudio CodeBreak-101). Ambos ensayos clínicos muestran ahora mejoras en la tasa de respuesta, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global de los pacientes de los ensayos KRYSTAL-1 y CODEBREAK-101 (en comparación con los ensayos anteriores de los investigadores con estos dos fármacos).

Aunque KRAS G12C constituye aproximadamente el 2% de los cánceres colorrectales, esta inhibición dual de la vía MAPK puede convertirse en una estrategia en otros ensayos dirigidos contra KRAS. Estos ensayos se encuentran ahora en la fase inicial de monoterapia para establecer su seguridad y eficacia. Se están estudiando otras intervenciones en la vía MAPK: Inhibidor de SHP2, inhibidor de SOS-1, inhibidor de MEK e inhibidores de ERK.

Desde que se descubrió que el gen KRAS G12C era "farmacogénico", se ha investigado e invertido mucho en diversos enfoques dirigidos contra KRAS. Los ensayos se ofrecen en el contexto metastásico de segunda línea, pero también hay ensayos de KRAS para aquellos con enfermedad residual mínima (NED en las exploraciones, resultado positivo de ctDNA).

Esta área de investigación sobre KRAS avanza rápidamente, y para el 40% de los pacientes en estadio IV con una mutación en KRAS, es muy recomendable consultar la investigación sobre KRAS en todas las conferencias importantes.

Los resultados del ensayo MOUNTAINEER-2 continúan su trifecta de presentaciones en congresos oncológicos de verano (ASCO, World GI, ESMO). Este ensayo sin quimioterapia está destinado a pacientes con cáncer colorrectal HER2 positivo (HER2+). Las tasas de respuesta son bastante buenas y los efectos secundarios del tratamiento manejables.

Aunque el HER2+ no es frecuente (alrededor del 3%) en todos los pacientes con cáncer colorrectal, aproximadamente uno de cada siete pacientes con cáncer rectal presenta esta mutación seleccionable. También es más frecuente en pacientes con cáncer de colon del lado izquierdo, por lo que se recomienda realizar pruebas para detectar esta mutación.

En los últimos años, los tratamientos dirigidos contra el gen KRAS G12C han estado reclutando pacientes en distintos tipos de tumores. El sotorasib (Lumakras®) cuenta con una aprobación acelerada de la FDA para el cáncer de pulmón no microcítico.

El Dr. Strickler es más bien un héroe silencioso de la investigación científica. Observó que las pacientes HER2+ respondían de forma diferente a un tratamiento y se dirigió a la empresa farmacéutica Seattle Genetics (no confundir con SEAGEN, que es otra empresa) para que iniciara un estudio. Debido a los primeros resultados positivos del primer ensayo MOUNTAINEER, las directrices de la NCCN incluyen ahora la sugerencia de que los oncólogos consideren los ensayos con trastuzumab (Herceptin®) en combinación con otros medicamentos como opción de segunda línea. En este Congreso anual de la ESMO, el Dr. Strickler informó de los resultados del estudio de fase II MOUNTAINEER-2.

Entrevista con el Dr. Strickler (de ESMO World GI, julio de 2022) sobre cómo tucatinib más trastuzumab produce una actividad antitumoral clínicamente significativa en el cáncer colorrectal metastásico HER2+.

El siguiente juicio, el MOUNTAINEER-3 cuenta ya con 25 centros y 400 pacientes, y está llevando este tratamiento a la primera línea de tratamiento. El ensayo probará si las tasas de respuesta pueden ser aún mayores en una línea de tratamiento más temprana y si hay una respuesta duradera más prolongada a este tratamiento bien tolerado. El ensayo también está abierto a pacientes HER2+ en estadio III que evolucionen a estadio IV (si la quimioterapia se completó más de seis meses antes de la inscripción).

Ha sido un gran resumen de las noticias de ESMO 2022 que nos afectan, nos impactan y nos importan. Gracias, Annie, por ayudarnos a comprender los avances y hacia dónde se dirige la investigación.