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Combinación de inmunoterapia con un agente VEGFR aprobada en China para el cáncer colorrectal:
-Genolimzumab (CBT-501): anti PD-1, inmunoterapia, inhibidor de puntos de control.
-Fruquintinib: pequeña molécula inhibidora de las tirosina quinasas VEGFR 1, 2, 3 (aprobado en China, Elunate®, como monoterapia para el CCR).
Ensayo similar en China (también fruquintinib + anti PD-1): NCT04179084

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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

Pueden participar en este estudio los pacientes que cumplan los siguientes criterios:

De 18 a 75 años, hombres o mujeres;
Comprender los procedimientos y contenidos del estudio y firmar voluntariamente el consentimiento informado por escrito;
Pacientes con cáncer colorrectal confirmado histológica o patológicamente;
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no respondieron al tratamiento previo de primera línea o superior. Por fracaso del tratamiento se entiende la progresión de la enfermedad o la toxicidad intolerable tras ≥1 ciclo de tratamiento, o la recaída durante el periodo de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante o en los 6 meses siguientes al final del tratamiento;
Puntuación ECOG de 0-1;
Esperanza de vida≥3 meses;
Existe al menos una lesión tumoral medible y evaluable (de acuerdo con los criterios RECIST1.1);
La quimioterapia sistémica, las terapias dirigidas u otra bioterapia antitumoral (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento dirigidos a controlar el tumor) se han completado al menos 4 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación (el fluorouracilo oral se ha interrumpido al menos hace 2 semanas); la radioterapia paliativa sistémica o local se ha completado al menos hace 4 semanas; no se han recibido previamente fármacos antiangiogénicos de diana molecular pequeña;
Se suspenden los corticosteroides sistémicos (prednisona > 10mg/día o dosis equivalente) al menos 2 semanas antes del uso del primer producto en investigación;
La cirugía mayor que requiera anestesia general debe completarse al menos 8 semanas antes del uso del primer producto en investigación; la cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 4 semanas antes del uso del primer producto en investigación;
Los análisis de sangre rutinarios requieren hemoglobina (HGB) ≥90g/L (no se permite ninguna transfusión en los 14 días anteriores a los análisis de sangre rutinarios en la línea de base), recuento de neutrófilos (ANC)≥1.5×109/L (no se ha recibido tratamiento de apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante en los 14 días anteriores a los análisis de sangre rutinarios en la línea de base), plaquetas ≥100×109/L (no se ha recibido tratamiento de apoyo como trombopoyetina humana recombinante (TPO) o transfusión en los 14 días anteriores a los análisis de sangre rutinarios en la línea de base);
Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault), y proteína urinaria ≤ 2+ o ≤ 1,0g/L; Para los pacientes con proteína urinaria basal ≥ 2+ o ≥ 1,0g/L, se realizará una prueba cuantitativa de proteína urinaria de 24h y se inscribirán sólo cuando se obtenga un resultado ≤ 1,0g/L.
Bilirrubina total ≤1,5×ULN (a menos que se confirme que padece el síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×ULN (se permite AST y/o ALT≤5×ULN en pacientes con metástasis hepática);
Variables de la función tiroidea: la hormona estimulante del tiroides (TSH) y la tiroxina libre (FT3/FT4) están dentro de los límites normales; si la TSH no está dentro de los límites normales, pero la FT3/FT4 está dentro de los límites normales, los sujetos pueden ser inscritos.
Las reacciones adversas causadas por el tratamiento previo deben recuperarse a grado 1 o inferior antes de la inscripción (excepto alopecia y toxicidad neurológica ≤ grado 2 causada por fármacos quimioterápicos);
Sujetos de sexo femenino en los que se haya confirmado que no están embarazadas en los 7 días anteriores a la administración; los varones o las mujeres deben comprometerse a adoptar medidas anticonceptivas eficaces confirmadas médicamente durante todo el periodo de estudio y en los 6 meses posteriores a la finalización de este estudio.
Los pacientes pueden recibir visitas de seguimiento según lo programado, comunicarse bien con los investigadores y completar el estudio según lo requiera el estudio.

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

Cualquier paciente que cumpla alguno de los siguientes criterios de exclusión queda excluido de este estudio:

Metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC), incluidas metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis meníngeas o compresión de la médula espinal, etc.; se pueden inscribir sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas (sin progresión en al menos 4 semanas después de la radioterapia y/o sin síntomas o signos neurológicos después de la resección quirúrgica, no es necesario el tratamiento con glucocorticoides, antiepilépticos, anticonvulsivos o manitol);
Los pacientes que hayan padecido previamente otros tumores malignos (excluidos el carcinoma cervical in situ curado y el carcinoma basocelular cutáneo) no podrán participar en el estudio a menos que se hayan aliviado por completo al menos 2 años antes de la inscripción y no requieran ningún otro tratamiento ni ahora ni durante el periodo de estudio.
Antecedentes médicos de enfermedades autoinmunes activas y conocidas, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, trastornos gastrointestinales inflamatorios, tiroiditis de Hashimoto, etc. Deben excluirse la diabetes mellitus de tipo I, el hipotiroidismo que sólo pueda controlarse mediante terapias hormonales sustitutivas, las enfermedades cutáneas que no requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis) y la celiaquía controlada;
Pacientes tratados previamente con anticuerpo anti PD-1, anticuerpo anti PD-L1, anticuerpo anti PD-L2 o anticuerpo anti CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo que actúe sobre la coestimulación de células T o la vía de los puntos de control);
Hipertensión no controlada ( presión arterial sistólica ≥140mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90mmHg) o hipertensión arterial pulmonar o angina de pecho inestable; presencia previa de infarto de miocardio o haber recibido bypass coronario o implantación de stent coronario en los 6 meses anteriores a la administración; antecedentes médicos de insuficiencia cardiaca crónica de clase 3 y 4 de la NYHA (New York Heart Association); valvulopatías clínicamente significativas; sujetos con arritmia grave que requiera tratamiento, incluido un intervalo QTc ≥450ms en varones y ≥470ms en mujeres (calculado según la fórmula de Fridericia); accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio (AIT) en los 12 meses anteriores a la administración;
Pacientes con antecedentes médicos de trombosis arterial o trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento en investigación, o pacientes con evidencia o antecedentes médicos de tendencia hemorrágica en los 2 meses anteriores a la primera dosis del medicamento en investigación, independientemente de su gravedad; tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) o tiempo de protrombina (TP) >1,5×ULN;
Las heridas cutáneas, la zona de cirugía, la zona de traumatismo, la úlcera mucosa grave o la fractura no están completamente curadas.
Las pruebas de imagen que muestran la evidencia de invasión tumoral a grandes vasos, incluidos los tumores que están completamente cerca, rodean o invaden la cavidad interna de grandes vasos (por ejemplo, la arteria pulmonar o la vena cava superior);
Pacientes con disfagia o malabsorción conocida de fármacos;
Trastornos gastrointestinales que puedan afectar significativamente a la absorción de fármacos orales u otras afecciones que puedan afectar a la hemorragia o perforación gastrointestinal (por ejemplo, úlcera duodenal, obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn aguda, colitis ulcerosa, resección de una zona extensa del estómago y el intestino delgado, etc.), a discreción de los investigadores; Deben excluirse los pacientes que padezcan enfermedad de Crohn crónica y colitis ulcerosa (excluidos los pacientes con resección de todo el colon y el recto), incluso en fase no activa. Pacientes con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o síndrome de poliposis adenomatosa familiar; Antecedentes médicos de perforación intestinal, fístula intestinal, no curados tras tratamiento quirúrgico;
Sujetos con neumonía pulmonar intersticial actual o previa;
Derrame pleural, peritoneal y pericárdico no controlado que requiera drenaje repetido o presente síntomas significativos;
Pacientes con infección activa que requieran tratamiento sistémico; infección pulmonar tuberculosa (TB) activa;
Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) positivo; sífilis activa; anticuerpo de la hepatitis C (VHC-Ab) positivo y ARN-VHC> el límite superior de la normalidad de las unidades de prueba; antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y copias de ARN-VHB > el límite superior de la normalidad de las unidades de prueba;
Pacientes con complicaciones que requieran tratamiento con fármacos inmunosupresores o corticosteroides sistémicos o locales a las dosis inmunosupresoras (prednisona > 10mg/día o dosis equivalente de agentes similares);
Se espera que las vacunas vivas o atenuadas se administren 4 semanas antes del uso del medicamento en investigación, durante el periodo de tratamiento o en los 5 meses siguientes a la última dosis;
Sujetos con antecedentes médicos de drogadicción o abuso de drogas;
Mujeres en periodo de lactancia (pueden inscribirse sujetos que acepten interrumpir la lactancia durante el periodo de estudio);
Pacientes que recibieron otros fármacos en investigación en los 30 días anteriores al uso del fármaco en investigación o en el plazo de 5 semividas de otros fármacos en investigación (el que sea más corto) o que utilizaron un dispositivo médico en investigación en los 30 días anteriores;
Sujetos que se sabe que son alérgicos al producto en investigación o a cualquiera de sus excipientes; sujetos que se sabe que tienen antecedentes médicos de enfermedades alérgicas;
Sujetos que se consideren inadecuados para participar en este estudio a discreción del investigador.