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对于 MSS/MMRp：替莫唑胺（诱导）；之后：pembrolizumab（治疗）
主要研究假设是，对替莫唑胺产生获得性耐药性的肿瘤会出现高突变，并对pembrolizumab敏感。然后，将对使用替莫唑胺治疗的进展期患者进行肿瘤突变负荷（TMB）检测，如果TMB>20个突变/Mb，则进行pembrolizumab治疗。
对于 MSI/MMRd：pembrolizumab 作为单一疗法。

纳入标准

纳入标准

筛选阶段的入学标准

经组织学确诊为转移性结直肠癌。
档案样本中记录的 RAS 扩展突变（仅队列 P）。
ECOG 表 现 为 0-1 级。
签署筛查阶段知情同意书。
了解并接受在符合 PRIMING 阶段条件的情况下进行两次肿瘤活检的必要性。
年龄≥ 18 岁。
提供所有诊断性 FFPE 切片（原发肿瘤和/或转移灶），或至少 20 张切片（原发肿瘤和/或转移灶）。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织块优于切片。
正常的器官功能。

PRIMING 阶段的参赛标准

符合所有 SCREENING 纳入标准；
PRIMING 已签署知情同意书；
确认是否愿意接受两次肿瘤活检、
同意如果由于技术原因（没有足够的组织、测试性能不达标等）无法确定突变负荷，则无法进入试验阶段。
影像学记录显示既往标准 CRC 治疗失败，包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康加或减抗血管生成药物（贝伐单抗、阿弗利贝西、瑞戈非尼等）。

根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶。曾接受过放射治疗的区域或曾接受过其他局部区域治疗的区域（即

经皮消融）不应视为可测量，除非有明确的文件证明治疗后病变有所进展。成像检查必须在入组前最长 28 天内进行。

ECOG 表現為 0 或 1；

筛查阶段的测试结果如下：

通过 IHC 评估 MMR 状态，或通过 PCR（贝塞斯达小组）确定 MSI 低状态；
MGMT 蛋白表达 IHC 检测结果为阴性；
对组织进行的 MGMT 启动子甲基化阳性评分。
有生育能力的女性应完成妊娠检查，并愿意使用高效的避孕方法。
正常的器官功能。

试验阶段入选标准

1.满足所有 SCREENING 纳入标准，且为 MMR 缺乏状态（IHC）或 MSI-高状态（PCR）（仅 D 组）。
符合所有 SCREENING 和 PRIMING 纳入标准（仅 P 组）。
已签署试验阶段知情同意书（两个组别）。
影像记录显示 TMZ PD（仅 P 组）。
在 TMZ-ML 检测中，突变负荷值大于 20 个突变/MB（仅队列 P）。
影像记录显示既往标准 CRC 治疗失败，包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康加或减靶向药物（贝伐单抗、阿弗利百普、瑞戈非尼、西妥昔单抗、帕尼单抗等）（仅限 D 组）。
根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶。先前接受过放射治疗或接受过其他局部区域治疗（如经皮消融术）的病灶不应被视为可测量的病灶，除非有明确的文件证明病灶在治疗后有所进展。成像必须在入组前 28 天内进行（两个组别）。
有生育能力的女性应完成妊娠检查，并愿意使用高效的避孕方法（两个组别）。
器官功能正常。血液标本必须在研究治疗开始前 10 天内采集（两个组别）。

排除标准

排除标准：

在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的育龄妇女（见附录 3）。如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
曾接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对其他刺激性或协同抑制性 T 细胞受体（如 CTLA-4、OX-40、CD137）的药物治疗。

在分配前 4 周内（激酶抑制剂或其他半衰期较短的药物可考虑缩短间隔时间）接受过包括研究药物在内的全身抗癌治疗。

注：参试者必须已从先前疗法引起的所有 AE 中恢复至≤1 级或基线。神经病变≤2级的参试者可能符合条件。
注：如果参试者接受过大手术，则必须在开始研究治疗前从手术毒性和/或并发症中充分恢复。
在研究治疗（使用 pembrolizumab）开始前 2 周内接受过放疗。参与者必须已从所有与放疗相关的毒性反应中恢复，无需皮质类固醇，且未患放射性肺炎。非中枢神经系统疾病的姑息性放疗（放疗时间≤2周）允许1周的冲洗期。
在首次服用研究药物前 30 天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是杀病毒疫苗，允许使用；但鼻内流感疫苗（如 FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。

在首次接受研究治疗前 4 周内，正在参加或曾经参加过研究用药研究，或使用过研究用器械。

a.注：已进入一项研究的后续阶段的参与者，只要在上次服用研究药物 4 周后，即可参 加研究。

确诊患有免疫缺陷症，或在首次服用研究药物前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
在过去 3 年中，患有正在发展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤。注：不排除患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、宫颈原位癌）且已接受潜在根治性治疗的参试者。
已知有活动性中枢神经系统转移瘤和/或癌性脑膜炎。曾接受过脑部转移治疗的参试者可参与研究，但前提是其放射学情况稳定，即通过重复影像学检查至少 4 周无进展迹象（注意重复影像学检查应在研究筛选期间进行），临床情况稳定，且在首次接受研究治疗前至少 14 天内无需接受类固醇治疗。
对 pembrolizumab 和/或其任何辅料严重过敏（≥3 级）。
对替莫唑胺和/或其任何辅料严重过敏（≥3 级）。
患有活动性自身免疫性疾病，且在过去 2 年中需要接受系统治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不属于系统治疗。
曾患需要使用类固醇的（非感染性）肺炎，或目前患有肺炎。
患有需要系统治疗的活动性感染。
已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）病史。注：无需进行 HIV 检测。
已知有乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应）或已知有活动性丙型肝炎病毒感染。注：除非当地卫生当局强制要求，否则无需进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。
已知有活动性肺结核（结核杆菌病）病史。
有任何病史或目前有证据表明有任何病症、治疗或实验室异常，可能会影响研究结果，干扰受试者全程参与研究，或主治研究人员认为参与研究不符合受试者的最佳利益。
患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会影响配合试验的要求
怀孕或哺乳，或预计在研究的预计持续时间内（从筛查访问开始到最后一次试验治疗用药后 120 天）怀孕或生育。