2023年GI ASCO临床试验研究

2023年2月7日 - 通过 打击CRC

临床试验对话
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2023年的ASCO® 胃肠道癌症研讨会（2023 GI ASCO）于1月19日至21日在旧金山举行，庆祝其20周年。来自世界各地的研究人员每年都聚集在一起，介绍消化道癌症的最新研究和进展。我们的临床试验倡导者Maia和Manju概述了结直肠癌界感兴趣的相关研究和进展。

马亚。

新型先天/适应性免疫激活剂博特西利玛（BOT）加balstilimab（BAL；抗PD-1抗体）治疗转移性重度预处理的微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）的1a/1b期研究结果。

摘要#LBA8; 海报Bd #A1; Anthony B. El-Khoueiry

今年的会议给我们社区带来了一些令人鼓舞的消息，即两种免疫疗法药物联合治疗转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）。该组合 用波坦西单抗和巴氏单抗治疗 (在这项试验中，有70名患者接受了BOT + BAL）。Botensilimab是新一代Fc增强的CTLA-4抑制剂，balstilimab是PD-1抑制剂；也就是说，它们是两种不同类型的免疫疗法。给予这两种免疫疗法后，23%的客观反应率（ORR），76%的疾病控制率，无进展生存期（PFS）4.1个月，总生存期中值尚未达到。("反应 "是指肿瘤缩小大于30%，疾病稳定在+/-30%)。63%时估计的12个月总生存期优于目前的护理标准。

值得注意的是，患者之前接受了中位数的四次治疗，59%有RAS突变。在这项试验中，先前的免疫治疗是允许的。

大多数患者（91%）报告了免疫相关的不良事件（irAEs）。最常见的是腹泻/结肠炎（43%）和疲劳（34%）。最常见的3级irAEs是腹泻/结肠炎（20%），疲劳（4%）和热射病（体温升高）（4%）。

这些是扩大的1a/1b期研究的结果，NCT03860272；这种组合的2期试验目前正在招募病人(NCT05608044)，并计划进行3期试验。

BREAKWATER安全引导（SLI）。恩科拉非尼（E）+西妥昔单抗（C）+化疗用于 BRAFV600E转移性结直肠癌（mCRC）。

摘要# 119; 海报Bd #F16; Scott Kopetz

对于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，3期BREAKWATER研究的安全导引（SLI）部分的数据显示，联合使用 恩戈拉非尼（Braftovi®）与西妥昔单抗（Erbitux®)和化疗 在接受这种组合作为早期治疗的患者中，耐受性良好，并产生了抗肿瘤反应。

根据BEACON 3期试验的结果，encorafenib + cetuximab的组合已经被批准，自2021年起用于已经接受其他治疗的BRAF+患者的mCRC。这项3期BREAKWATER研究(NCT04607421)旨在确定哪种治疗方法对尚未接受治疗的BRAF+MSS mCRC患者效果更好：encorafenib加西妥昔单抗；encorafenib加西妥昔单抗与化疗；或单独化疗。

本试验中的SLI旨在评估encorafenib/cetuximab加化疗（FOLFOX或FOLFIRI）的毒性，然后再进行3期研究。在这个SLI中，一些已经接受过一线治疗的患者被接纳。

两种组合（encorafenib/cetuximab与FOLFOX或FOLFIRI）对两组患者（接受一线或二线）的结果都显示出高度的活性，并与这些BRAF V600E突变型mCRC患者的历史数据相比更有优势，这些患者对细胞毒性化疗的反应率一般较低。FOLFIRI组合的副作用比FOLFOX组合小。

Trifluridine/tipiracil加贝伐珠单抗用于难治性转移性结直肠癌的三线治疗。3期随机SUNLIGHT研究。

摘要#4; 口头摘要会议; Josep Tabernero

第3阶段随机的SUNLIGHT (NCT04737187)的研究测试了将 三氟利丁/替比拉西尔（Lonsurf®, TAS-102)+ 贝伐珠单抗（阿瓦斯丁®) 用于难治性转移性结直肠癌（mCRC）的三线治疗，与单独接受Lonsurf治疗的标准疗法相比。

当贝伐单抗（BEV）被添加到三氟利丁/替比拉西（FTD/TPI）中时，结果是 "具有统计学意义和临床意义的 "总生存期（OS）和疾病控制率（DCR）的改善。寿命提高了3.3个月（治疗组为10.8个月，而对照组为7.5个月）。

该研究评估了492名组织学确认的mCRC患者，他们之前接受过氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、抗VEGF单克隆抗体（不一定是贝伐单抗）和/或抗EGFR单克隆抗体治疗，这些患者的肿瘤带有RAS突变。所有亚组都从贝伐单抗的使用中受益；那些以前没有接受过贝伐单抗治疗的患者从联合治疗中受益更大。

关于生活质量特征，实验组的全球健康状况恶化的中位时间是8.5个月，而对照组是4.7个月。这些结果改变了实践，TAS-102与贝伐单抗的联合治疗可能代表了治疗两线治疗后疾病进展的难治性mCRC患者的标准疗法的新选择。

CV301、N-803、bintrafusp alfa和M9241联合免疫疗法对晚期小肠癌和结直肠癌患者的II期评估。

摘要#116; 海报Bd #F13; Danielle M. Pastor

在GI ASCO 2023上，我们还了解到美国国立卫生研究院（NIH）正在进行的一项研究的一些初步但令人鼓舞的结果。这是一个第二阶段的试验，评估了 与CV301的联合免疫疗法 (一种治疗性疫苗)。 N-803 (IL-15；一种超级拮抗剂)。 bintrafusp alfa (M7824；一种PD-L1和TGF-beta诱捕的 "双功能药物")，以及 M9241（NHS-IL12；一种肿瘤靶向免疫细胞因子） 在晚期小肠癌和结直肠MSS癌患者中(NCT04491955).

30名患者（2名小肠，17名结肠，11名直肠）得到了治疗。在这项试验中，他们接受了其中三种免疫疗法（12名患者）或四种药剂（18名患者）的治疗。患者之前至少接受了两线治疗才能参加试验。

三联疗法使两名患者的病情减轻；四联疗法使两名患者的病情减轻。三联疗法和四联疗法的中位总生存期（OS）尚未达到，12个月生存期为66.7%（三联疗法），77.2%（四联疗法）。8名患者（26.7%）发生了3级治疗相关不良反应（TRAEs）；没有发生4级或5级TRAEs。

这意味着在晚期MSS/pMMR小肠或CRC患者中观察到了这些药物的初步临床活性，这些药物的安全状况可以控制。与接受多线治疗后6至7个月的历史中位存活率相比，中位OS是有希望的。

其他有意义的试验。

我们已经关注了一段时间的几项试验提出了结果，即使没有肿瘤反应，了解这些结果也很重要。

Durvalumab和tremelimumab加局部肿瘤消融（RFA或立体定向放疗）治疗有不可切除的肝转移的转移性结直肠癌患者。EORTC-1560-GITCG（ILOC）II期研究的结果。

摘要#141; 海报Bd #G19; Jenny Seligmann 

免疫调节和肿瘤消融的协同作用（ILOC）是一项现已完成的欧洲多中心试验(NCT03101475)，在mCRC不可切除的肝转移患者中使用免疫疗法durvalumab和tremelimumab与局部肿瘤消融（射频消融（RFA）或立体定向体外放射治疗（SBRT））。在这项研究中，除了那些接受局部消融治疗（用RFA或SBRT）的病灶，加入免疫疗法并没有导致其他病灶的反应。这意味着需要进一步的策略来改善这些病例中对免疫疗法的反应。

Ib期开放标签研究，评估多次皮下注射PolyPEPI1018疫苗作为TAS-102的附加免疫疗法对晚期微卫星稳定的转移性结直肠癌（MSS mCRC; OBERTO-201）参与者的安全性、耐受性、免疫原性和有效性。

摘要#147; 海报Bd #H6; Joleen M. Hubbard 

审判 OBERTO-201 (NCT05130060)研究了将一个 癌症疫苗（PolyPEPI1018）与Lonsurf® (TAS-102) 在先进的MSS mCRC。

结果显示，该组合的耐受性良好，很少出现超出Lonsurf单药治疗预期的3级不良事件。

即使不能检测到客观的肿瘤反应，疫苗PolyPEPI1018也能在外周和肿瘤水平上诱发免疫反应；治疗后的测试表明，无进展生存期较好的患者对其有强大的疫苗特异性T细胞反应。

曼珠。

直肠癌的器官保存和完全新辅助治疗。调查长疗程化疗与短疗程放疗。

摘要#10；快速海报摘要会议；Paul Bernard Romesser

这项研究考察了短程放射治疗（SCRT）和长程化学放射治疗（LCRT）之间保留器官的可行性，作为局部晚期直肠癌新辅助治疗（TNT）的一部分，其中疾病已经扩散到附近的淋巴结。这是一项对563名接受TNT治疗的患者的回顾性研究，其中SCRT组76人，LCRT组256人。两组患者的情况相似，常见的临床分期为III期。两组的临床完全反应率为46%，但LCRT组的中位随访期更长。尽管两组在整个队列中的临床完全反应相同，但SCRT组的两年器官保存率为29%，LCRT组为40%。此外，在那些观察和等待的患者中，LCRT组的两年器官保存率为88%，而SCRT组为67%。两组的总生存率和无病生存率以及远处转移率都相似。进入观察期的患者的局部再生长率为36%（LCRT），SCRT为20%。

因此，总体看来，如果目标是保存器官，LCRT似乎是最好的选择。而如果保留器官不是目标，患者接受手术，那么与LCRT相比，短疗程似乎很有吸引力，具有类似的肿瘤学结果。这项研究的回顾性和随访时间短是主要的局限性，而且这项研究没有报告关于治疗毒性的数据。

分析在转移性结直肠癌中取消栓塞5-氟尿嘧啶的影响。

摘要#59; 海报Bd #C14; 彭承伟

作为第四期结肠直肠癌（CRC）治疗的一部分，通常的做法是先注射5-FU，然后再进行输液。栓剂会增加副作用，通常不用于功能状况不佳或有其他严重健康问题的病人，但其对治疗结果的影响尚不清楚。在治疗IV期CRC时使用5FU栓剂似乎有很多变数，但还没有研究观察5FU栓剂对总生存率（OS）的影响。 

这项研究探讨了不给予5-FU栓剂是否与OS的差异有关。在这项回顾性研究中，9741名IV期CRC患者得到了基于5-FU的化疗作为一线治疗。每个人都接受了5-FU输液，81%还接受了5-FU栓剂。随访时间的中位数为19个月。在不同的分析中（单变量和多变量），使用5-FU栓剂与总生存率之间没有关联。

这项大型多中心队列研究的结果显示，在调整了患者和治疗因素后，5-FU栓剂与mCRC患者的OS获益没有关系。这表明，获得5-FU栓剂似乎并不能增加含有输液5-FU的化疗的疗效。

RAS野生型转移性结直肠癌患者对帕尼妥单抗的阴性选择。3期PARADIGM试验的生物标志物研究。

摘要#11; 海报Bd #A4; Kohei Shitara

3期PARADIGM研究是积极的，显示在左侧和RAS野生型（WT，未突变）的转移性结直肠癌（mCRC）中，增加一线EGFR抑制剂（Panitumumab）与mFOLFOX6相比更有优势（中位总生存期（OS）37.9个月与34.3个月）。PARADIGM生物标志物研究（n=733）使用肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）研究与每种疗法的原发和继发耐药性有关的潜在生物标志物。ctDNA使用定制面板进行测试，该面板研究大量的DNA变化，包括突变、扩增和重排。在PARADIGM人群中，低选择状态--被检查的基因是否发生突变--与OS、无进展生存期（PFS）和反应率（RR）相关联。

他们发现，总的来说，在测试基因没有改变的低选择人群中，使用帕尼单抗的OS比使用贝弗的OS要长（41.3个月对34.4个月）。在右侧和左侧受测基因发生改变的人群中，添加贝弗似乎能带来更好的OS。

Regorafenib、ipilimumab和nivolumab（RIN）治疗化疗耐药的MSS转移性结直肠癌（mCRC）。

摘要#110; Poster Bd.#F7; Marwan Fakih

该海报显示了瑞戈非尼（R）、ipilimumab（I）和nivolumab（N）（RIN）在微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC）的推荐2期剂量（RP2D）的疗效数据以及40mg至80mg瑞戈非尼的新升级（ESC）队列的结果，其中瑞戈非尼的起始剂量在第一个周期是40mg，接下来的周期增加到80mg。

化疗难治性MSS mCRC患者在瑞戈非尼得到了RIN：每天80毫克，28天周期，每六周1毫克/公斤的ipilimumab和每两周240毫克的nivolumab。这个剂量是给六个可评估的病人使用的，如果没有超过一个剂量限制性毒性（DLT），这就是扩展队列中使用的剂量。RP2D建立后，该方案被改变为探索一个10人的队列，第一周期使用40毫克/天的瑞戈非尼，第二周期及以后升级到80毫克/天。

39名患者--29名RP2D（7名有肝脏转移）和10名（3名有肝脏转移）在修正的40毫克至80毫克组别中入选。在有肝转移的患者中没有发现明显的临床活动（总反应率（ORR）=0%，中位无进展生存期（mPFS）=两个月。没有肝脏转移的患者的ORR为36%，mPFS为五个月。本研究考察了早期循环肿瘤DNA（ctDNA）的清除和治疗反应。

RIN（80/1/240）对没有肝脏转移的MSS mCRC患者具有实质性的活性。即使雷戈非尼在第1周期的剂量减少了皮肤和其他免疫介导的毒性，效果也不尽如人意。这些数据表明，瑞戈非尼的起始剂量为80毫克，对激发RIN的免疫反应很重要。建议在没有肝脏转移的mCRC中使用80/1/240毫克的RP2D进行进一步研究。 

临床试验信息。 NCT04362839.

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