2023 GI ASCO Estudios de ensayos clínicos

7 de febrero de 2023 - Por Lucha CRC

Conversaciones sobre ensayos clínicos
símbolo de héroe

La ASCO de 2023® El Simposio sobre Cánceres Gastrointestinales (2023 GI ASCO) tuvo lugar en San Francisco del 19 al 21 de enero, celebrando su 20º aniversario. Investigadores de todo el mundo se reúnen cada año para presentar las últimas investigaciones y avances en cánceres GI. Maia y Manju, nuestras campeonas en ensayos clínicos, exponen estudios y avances relevantes de interés para la comunidad del cáncer colorrectal.

Maia:

Resultados de un estudio de fase 1a/1b de botensilimab (BOT), un nuevo activador del sistema inmunitario innato/adaptativo, más balstilimab (BAL; anticuerpo anti-PD-1) en cáncer colorrectal metastásico muy pretratado con estabilidad de microsatélites (CCRM).

Resumen #LBA8; Poster Bd #A1; Anthony B. El-Khoueiry

La conferencia de este año aportó a nuestra comunidad noticias alentadoras sobre la combinación de dos fármacos inmunoterápicos para el cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (CCRM). La combinación tratamiento con botensilimab y balstilimab (BOT + BAL) lo recibieron 70 pacientes en este ensayo. Botensilimab es un inhibidor de CTLA-4 de nueva generación, potenciado por Fc, y balstilimab es un inhibidor de PD-1; es decir, son dos tipos diferentes de inmunoterapia. La administración de estas dos inmunoterapias dio lugar a una tasa de respuesta objetiva (ORR) en 23%, una tasa de control de la enfermedad en 76%, una supervivencia libre de progresión (SLP) de 4,1 meses, y no se ha alcanzado la mediana de supervivencia global. ("Respuesta" es una reducción tumoral superior a 30%, con enfermedad estable a +/- 30%). La supervivencia global estimada a los 12 meses con 63% es mejor que el tratamiento estándar actual.

Es interesante señalar que los pacientes habían recibido una mediana de cuatro líneas de tratamiento previas, y 59% tenían mutaciones RAS. En este ensayo se permitió la inmunoterapia previa.

La mayoría de los pacientes (91%) notificaron acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario (AAI). Los más frecuentes fueron diarrea/colitis (43%) y fatiga (34%). Los irAEs de grado 3 más frecuentes fueron diarrea/colitis (20%), fatiga (4%) y pirexia (aumento de la temperatura corporal) (4%).

Se trata de los resultados de un estudio ampliado de fase 1a/1b, NCT03860272; un ensayo de fase 2 de esta combinación está actualmente reclutando pacientes (NCT05608044), y está previsto realizar un ensayo de fase 3.

Estudio de seguridad inicial (SLI) BREAKWATER: Encorafenib (E) + cetuximab (C) + quimioterapia para BRAFCáncer colorrectal metastásico (CCRm) V600E.

Resumen # 119; Póster Bd #F16; Scott Kopetz

Para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación V600E de BRAF, los datos de la fase de seguridad inicial (SLI) del estudio de fase 3 BREAKWATER muestran que la combinación de encorafenib (Braftovi®) con cetuximab (Erbitux®) y quimioterapia fue bien tolerado y produjo respuestas antitumorales en los pacientes que recibieron esta combinación como terapia temprana.

La combinación encorafenib + cetuximab ya está aprobada, desde 2021, para pacientes BRAF+ que ya recibieron otros tratamientos para el mCRC, en base a los resultados del ensayo de fase 3 BEACON. Este estudio de fase 3 BREAKWATER (NCT04607421) tiene como objetivo determinar qué tratamiento funciona mejor en pacientes con CCRm BRAF+ MSS que aún no habían recibido tratamiento: encorafenib más cetuximab; encorafenib más cetuximab con quimioterapia; o quimioterapia sola.

El SLI de este ensayo se diseñó para evaluar la toxicidad de encorafenib/cetuximab más quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) antes de realizar el estudio de fase 3. Para este SLI, se admitieron algunos pacientes que ya habían recibido tratamiento de primera línea.

Los resultados de ambas combinaciones (encorafenib/cetuximab con FOLFOX o FOLFIRI), para ambos grupos de pacientes (que lo reciben en primera o segunda línea) muestran un alto grado de actividad y se comparan favorablemente con los datos históricos para estos pacientes con CCRm mutante para BRAF V600E, que generalmente presentan tasas de respuesta más bajas con la quimioterapia citotóxica. Los efectos secundarios fueron menores en la combinación FOLFIRI que en la FOLFOX.

Trifluridina/tipiracilo más bevacizumab para el tratamiento de tercera línea del cáncer colorrectal metastásico refractario: El estudio aleatorizado de fase 3 SUNLIGHT.

Resumen #4; Sesión de resúmenes orales; Josep Tabernero

El estudio aleatorizado de fase 3 SUNLIGHT (NCT04737187) probó la combinación de trifluridina/tipiracilo (Lonsurf®TAS-102) + bevacizumab (Avastin®) para el tratamiento de tercera línea del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) refractario frente al tratamiento estándar, consistente en recibir Lonsurf solo.

Los resultados fueron una mejora "estadísticamente significativa y clínicamente significativa" de la supervivencia global (SG) y de la tasa de control de la enfermedad (TCE) cuando se añadió bevacizumab (BEV) a trifluridina/tipiracilo (FTD/TPI): Se produjo una mejora de 3,3 meses en la SG (10,8 meses en el brazo de tratamiento frente a 7,5 meses en el brazo de control).

El estudio evaluó a 492 pacientes con CCRm confirmado histológicamente que habían sido tratados previamente con fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (no necesariamente bevacizumab) y/o un anticuerpo monoclonal anti-EGFR en aquellos pacientes cuyo tumor albergaba una mutación RAS. Todos los subgrupos se beneficiaron de la adición de bevacizumab; el mayor beneficio de la combinación se observó en aquellos pacientes que no habían sido tratados previamente con bevacizumab.

En cuanto a las características de calidad de vida, la mediana del tiempo transcurrido hasta el deterioro del estado de salud global en el brazo de tratamiento fue de 8,5 meses en el brazo experimental frente a 4,7 meses en el brazo de control. Estos resultados suponen un cambio en la práctica, y la combinación de TAS-102 con bevacizumab puede representar una nueva opción en el tratamiento estándar de los pacientes con CCRm refractario con progresión de la enfermedad tras dos líneas de tratamiento.

Evaluación de fase II de inmunoterapia combinada con CV301, N-803, bintrafusp alfa y M9241 en pacientes con cánceres avanzados de intestino delgado y colorrectal.

Resumen #116; Poster Bd #F13; Danielle M. Pastor

En GI ASCO 2023, también conocimos algunos resultados preliminares pero alentadores de un estudio en curso en los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Se trata de un ensayo de fase 2 que evalúa inmunoterapia combinada con CV301 (una vacuna terapéutica), N-803 (IL-15; un superagonista), bintrafusp alfa (M7824; un "fármaco bifuncional" que atrapa PD-L1 y TGF-beta), y M9241 (NHS-IL12; una inmunocitoquina dirigida a tumores) en pacientes con cánceres avanzados de intestino delgado y colorrectal MSS (NCT04491955).

Se trató a 30 pacientes (2 de intestino delgado, 17 de colon y 11 de recto). En este ensayo, recibieron tratamiento con tres de esas inmunoterapias (12 pacientes) o con los cuatro agentes (18 pacientes). Los pacientes habían recibido al menos dos líneas previas de terapia antes de participar en el ensayo.

La terapia triple dio lugar a una reducción de la enfermedad en dos pacientes; la terapia cuádruple dio lugar a una reducción de la enfermedad en dos pacientes. No se ha alcanzado la mediana de supervivencia global (SG) para la terapia triple y cuádruple, siendo la supervivencia a los 12 meses de 66,7% (para la terapia triple), y de 77,2% (para la terapia cuádruple). Se produjeron efectos adversos relacionados con el tratamiento (ATRT) de grado 3 en ocho pacientes (26,7%); no se produjeron ATRT de grado 4 o 5.

Esto significa que se observó una actividad clínica preliminar en pacientes con MSS/pMMR avanzado de intestino delgado o CCR con estos fármacos, que presentaban perfiles de seguridad manejables. La mediana de SG fue prometedora, en comparación con las medianas de supervivencia históricas de seis a siete meses tras la recepción de múltiples líneas de terapia.

Otros ensayos de interés:

Un par de ensayos que venimos siguiendo desde hace tiempo presentaron resultados y, aunque no hubo respuestas tumorales, es importante conocerlos.

Durvalumab y tremelimumab más ablación tumoral local (ARF o radioterapia estereotáctica) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con metástasis hepáticas irresecables: Resultados del estudio de fase II EORTC-1560-GITCG (ILOC).

Resumen #141; Poster Bd #G19; Jenny Seligmann 

Synergism of Immunomodulation and Tumor Ablation (ILOC) es un ensayo multicéntrico europeo ya finalizado (NCT03101475) que utilizó las inmunoterapias durvalumab y tremelimumab junto con ablación tumoral local (ablación por radiofrecuencia [ARF] o radioterapia corporal estereotáctica [RTCE]) en pacientes con metástasis hepáticas no resecables de CCRm.En este estudio, la adición de inmunoterapia no produjo respuestas en otras lesiones distintas de las tratadas localmente, con ablación (con ARF o RTCE). Esto significa que se necesitan más estrategias para mejorar la respuesta a la inmunoterapia en estos casos.

Estudio abierto de fase Ib para evaluar la seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad y eficacia de múltiples inyecciones subcutáneas de la vacuna PolyPEPI1018 como inmunoterapia añadida a TAS-102 en participantes con cáncer colorrectal metastásico estable en microsatélites en fase avanzada (CCRm MSS; OBERTO-201).

Resumen #147; Póster Bd #H6; Joleen M. Hubbard 

El ensayo OBERTO-201 (NCT05130060) investiga la combinación de un vacuna contra el cáncer (PolyPEPI1018) con Lonsurf® (TAS-102) en MSS mCRC avanzado.

Los resultados muestran que la combinación fue bien tolerada, con pocos acontecimientos adversos de grado 3 más allá de lo esperado con la monoterapia con Lonsurf.

Aunque no pudieron detectarse respuestas tumorales objetivas, la vacuna PolyPEPI1018 indujo respuestas inmunológicas tanto a nivel periférico como tumoral; las pruebas realizadas tras el tratamiento demostraron que los pacientes con una mejor supervivencia sin progresión presentaban sólidas respuestas de células T específicas de la vacuna.

Manju:

Preservación de órganos y terapia neoadyuvante total para el cáncer rectal: Investigación de la quimiorradiación de larga duración frente a la radioterapia de corta duración.

Resumen #10; Sesión rápida de pósters; Paul Bernard Romesser

Este estudio analizó la viabilidad de la preservación de órganos entre la radiación de corta duración (SCRT) y la quimiorradiación de larga duración (LCRT) como parte de la terapia neoadyuvante total (TNT) para el cáncer rectal localmente avanzado, en el que la enfermedad se ha extendido a los ganglios linfáticos cercanos. Se trata de un estudio retrospectivo de 563 pacientes que recibieron TNT, 76 en el grupo de SCRT y 256 en el de LCRT. Los pacientes de los dos grupos eran similares y el estadio clínico común era el III. Las tasas de respuestas clínicas completas fueron 46% en ambos grupos, pero la mediana del periodo de seguimiento fue mayor en el grupo de LCRT. A pesar de las idénticas respuestas clínicas completas en ambos grupos para toda la cohorte, las tasas de preservación de órganos a los dos años fueron de 29% en el grupo de SCRT y de 40% en el grupo de LCRT. Además, en los pacientes que siguieron el tratamiento de observación y espera, las tasas de preservación de órganos a los dos años fueron de 88% en el grupo de LCRT frente a 67% en el grupo de SCRT. La supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad, así como la tasa de metástasis a distancia, fueron similares entre los dos grupos. Las tasas de rebrote local para los pacientes que entraron en observación y espera fueron de 36% (LCRT) y 20% para SCRT.

En general, parece que si el objetivo es preservar los órganos, la LCRT es la mejor opción. Mientras que si la preservación de órganos no es el objetivo, y los pacientes se someten a cirugía, entonces el tratamiento corto puede parecer atractivo con resultados oncológicos similares en comparación con el LCRT. La naturaleza retrospectiva de este estudio y el corto seguimiento son limitaciones importantes, y este estudio no informa datos sobre la toxicidad del tratamiento.

Análisis del impacto de la eliminación del bolo de 5-fluorouracilo en el cáncer colorrectal metastásico.

Resumen #59; Poster Bd #C14; Chengwei Peng

Es práctica habitual administrar 5-FU en bolo seguido de una infusión como parte del tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) en estadio IV. La dosis en bolo aumenta los efectos secundarios y, por lo general, no se administra en pacientes con un estado funcional deficiente o que padecen otras afecciones graves, pero su repercusión en los resultados del tratamiento no está clara. Parece que hay mucha variabilidad en el uso del bolo de 5FU en el tratamiento del CCR en estadio IV, pero no ha habido estudios que analicen el impacto del bolo de 5-FU en la supervivencia global (SG). 

Este estudio analiza si no administrar el bolo de 5-FU se asocia a una diferencia en la SG. En este estudio retrospectivo de 9741 pacientes con CCR en estadio IV que recibieron quimioterapia basada en 5-FU como primera línea: Todos recibieron una infusión de 5-FU, y 81% también recibieron un bolo de 5-FU. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 19 meses. En diferentes análisis (univariable y multivariable), no hubo asociación entre el uso de 5-FU en bolo y la supervivencia global.

Los resultados de este amplio estudio de cohortes multicéntrico muestran que, tras ajustar por factores del paciente y del tratamiento, el bolo de 5-FU no se asoció a un beneficio de la SG en pacientes con mCRC. Esto sugiere que la administración de un bolo de 5-FU no parece añadir eficacia a la quimioterapia que contiene 5-FU en infusión.

Hiperselección negativa de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS salvaje para panitumumab: Un estudio de biomarcadores del ensayo de fase 3 PARADIGM.

Resumen #11; Poster Bd #A4; Kohei Shitara

El estudio de fase 3 PARADIGM fue positivo y demostró que añadir un inhibidor del EGFR de primera línea (panitumumab) con mFOLFOX6 era superior (mediana de supervivencia global [SG] 37,9 meses frente a 34,3 meses) a mFOLFOX6 + bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) de lado izquierdo y RAS salvaje (WT, no mutado). En el estudio de biomarcadores PARADIGM (n=733 ) se analizaron biomarcadores potenciales relacionados con la resistencia primaria y secundaria a cada terapia utilizando tejido tumoral y ADN tumoral circulante (ADNtc). El ADNtc se analizó utilizando un panel personalizado que analizaba un gran número de cambios en el ADN, incluidas mutaciones, amplificaciones y reordenamientos. El estado de hiperselección -si los genes comprobados estaban mutados o no- se correlacionó con la SG, la supervivencia sin progresión (SLP) y la tasa de respuesta (TR) en la población PARADIGM.

Lo que descubrieron es que, en general, en la población hiperseleccionada sin alteraciones en los genes analizados, la SG fue mayor con panitumumab que con bev (41,3 meses frente a 34,4 meses). Tanto en la población del lado derecho como en la del lado izquierdo con alteraciones en los genes analizados, la adición de bev parecía dar lugar a una mejor SG.

Regorafenib, ipilimumab y nivolumab (RIN) en cáncer colorrectal metastásico (CCRm) MSS resistente a la quimioterapia.

Resumen #110; Póster Bd. #F7; Marwan Fakih

Este póster muestra datos de eficacia a la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de regorafenib (R), ipilimumab (I) y nivolumab (N) (RIN) en cáncer colorrectal metastásico (CCRm) estable al microsatélite (MSS) y los resultados de una nueva cohorte de escalada (ESC) de 40 mg a 80 mg de regorafenib, en la que la dosis inicial de regorafenib fue de 40 mg en el primer ciclo y se aumentó a 80 para los siguientes ciclos.

Los pacientes con MSS mCRC quimiorrefractario recibieron RIN con regorafenib: 80 mg diarios durante un ciclo de 28 días, ipilimumab a 1 mg/kg cada seis semanas y nivolumab a 240 mg cada dos semanas. Esta dosificación se administró a seis pacientes evaluables y, si no se observaba más de una toxicidad limitante de la dosis (DLT), ésta era la dosis utilizada en la cohorte de expansión. Tras el establecimiento de la RP2D, el protocolo se modificó para explorar una cohorte de 10 pacientes con 40 mg/día de regorafenib para el ciclo 1 con escalada a 80 mg/día para el ciclo 2 y posteriores.

Se incluyeron 39 pacientes, 29 en la cohorte RP2D (siete con metástasis hepáticas) y 10 (tres con metástasis hepáticas) en la cohorte modificada de 40 mg a 80 mg. No se observó actividad clínica significativa en los pacientes con metástasis hepáticas (tasa de respuesta global [TRO] = 0%, mediana de supervivencia sin progresión [SLPm] = dos meses. La TRO fue de 36% en los pacientes sin metástasis hepáticas, y la SLPm fue de cinco meses. En este estudio se analizó el aclaramiento temprano del ADN tumoral circulante (ADNtc) y la respuesta al tratamiento.

El RIN (80/1/240) tiene una actividad sustancial en pacientes con CCRm MSS sin metástasis hepáticas. Aunque la reducción de la dosis de regorafenib en el ciclo 1 redujo las toxicidades cutáneas y otras toxicidades inmunomediadas, los resultados no fueron tan buenos. Estos datos sugieren que una dosis inicial de regorafenib de 80 mg es importante para cebar la respuesta inmunitaria al RIN. Se recomienda la RP2D de 80/1/240 mg para futuras investigaciones en el mCRC sin metástasis hepáticas. 

Información sobre ensayos clínicos: NCT04362839.

Más información

Una vez al mes, Maia y Manju dedican tiempo a desgranar importantes ensayos de investigación, consejos y sugerencias para nuestra comunidad. No deje de suscribirse a inscríbete en Fight CRC y únete a Comunidad en línea de COLONTOWN ¡para seguir recibiendo las actualizaciones más relevantes del mundo CRC!

También puede seguir a Maia (@sassycell) y Manju (@manjuggm) para mantenerse al día sobre la investigación y los ensayos, y visite ClinicalTrials.gov para más información sobre los juicios.

Ensayos clínicos son fundamentales para encontrar la cura del cáncer colorrectal. Como organización de defensa dedicada a apoyar y empoderar a una comunidad de pacientes, cuidadores y familias, Fight CRC se ha asociado con COLONTOWN para ofrecer una serie de blogs mensuales que destaquen todo lo que los pacientes necesitan saber sobre los ensayos clínicos y las mejores opciones de tratamiento disponibles. 

En esta serie, esperamos cubrir los ensayos prometedores que se están inscribiendo, las lecciones aprendidas de investigaciones anteriores, la logística y los recursos para unirse a un ensayo clínico, y proporcionar actualizaciones relevantes y oportunas para nuestra comunidad de cáncer de colon y recto. 

No deje de consultar estos recursos de Fight CRC:

Buscador de ensayos clínicos

Más conversaciones sobre ensayos clínicos