早期结直肠癌或最小残余病症的临床试验

2023年3月29日 - 通过 打击CRC

临床试验对话
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本月我们重新审视一些针对早期结直肠癌和患有最小残留疾病（MRD）患者的临床试验。早期结直肠癌是指诊断为I-III期的结直肠癌，尚未转移或扩散到身体其他部位。MRD描述的是微小残留病，即在治疗期间或治疗后可能有极少量的癌细胞留在体内。只有通过高度敏感的实验室方法才能发现微小残留病，这些方法能够检测到非常小比例的癌细胞。

曼珠。

循环肿瘤DNA（ctDNA）的使用越来越广泛，对于早期结直肠癌患者来说，如果他们有兴趣进行ctDNA检测作为他们癌症旅程的一部分，目前有许多正在招募的试验，我将在下面概述这些。

循环肿瘤DNA检测对IIa期结肠癌患者术后治疗的预测（COBRA）。

NCT04068103

这项目前正在招募的II期结肠癌ctDNA试验（532/1408名额已满）在美国和加拿大的907个地点开放。

这项2/3期试验考察了ctDNA检测在预测IIa期结肠癌患者术后治疗方面的效果如何。检测ctDNA可以帮助识别术后结肠癌患者接受化疗后的受益者，以及那些没有受益者。

切除原发结肠肿瘤的IIa期结肠癌患者被随机分配到两组中的一组。

在第一组中，将采集血液进行ctDNA测试，但测试将在稍后进行，患者将接受积极的监测（目前该组患者的护理标准）。

在第2组中，将收集血液并检测ctDNA。根据ctDNA状态，如果是阳性，他们将接受辅助化疗（最多12个周期的FOLFOX或8个周期的CAPOX）。如果ctDNA检测为阴性，他们将接受与第一组患者类似的积极监测。

在试验的第二阶段，他们将比较接受或不接受辅助化疗的ctDNA阳性患者的ctDNA清除率。这将告诉我们化疗对清除ctDNA的作用。

在第三阶段的部分，他们将比较ctDNA阳性患者在切除IIa期结肠癌后接受或不接受辅助化疗的无复发生存期（RFS）。这将告诉我们化疗对预防ctDNA阳性患者复发的作用。

基于残余疾病评估的结肠辅助化疗（CIRCULATE-US)

NCT05174169

CIRCULATE-US（很快也将在加拿大开放）是一个大型的、目前正在招募的（39/1910个名额）早期结肠癌患者的2/3期试验。 

这是一项大型随机试验，旨在评估对手术后存在或不存在ctDNA的2/3期结肠癌患者推荐哪种化疗方法。在试验中，患者将使用肿瘤知情的Signatera进行ctDNA检测。颞部 检验（肿瘤知情ctDNA或液体活检检验，是对血液样本进行的实验室检验，以寻找由肿瘤细胞释放到人的血液中的小块DNA。这种测试允许在一段时间内采集多个样本，这可能有助于医生了解肿瘤中正在发生什么样的基因组或分子变化。这样的测试可以检测到分子或最小残余疾病，即手术切除肿瘤后可能遗留在体内的微小疾病）。 

患者必须患有结肠癌（T1-3，N1/N1c），并成功地通过手术切除原发肿瘤，且边缘清晰。II期或IIIc期结肠癌患者，在试验之外的Signatera测试中ctDNA呈阳性，手术后ctDNA呈阳性，并符合所有的时间表和资格要求，就有资格报名，并将被纳入B组。

那些ctDNA阴性的人将成为队列A的一部分，他们将被随机分配到无辅助化疗的连续ctDNA监测（实验组，第2组）或6-12个周期的FOLFOX或4个周期的CAPOX（标准护理组）。

因此，对于术后ctDNA阳性的患者来说，这是一个值得考虑的试验，而且这个试验将在全美许多地方开放。

主要终点包括：TTpos，即ctDNA测试阳性的时间。TTPos事件是指随机化后第一组ctDNA阳性结果，随机化后第二组ctDNA阳性结果和两组ctDNA无阳性结果的复发。无病生存（DFS）是另一个主要终点。

在队列A中任何时间点检测出ctDNA阳性的患者都可以交叉进入队列B，这是针对ctDNA阳性的患者。在这个队列中，患者被随机分配到：

1) 12个周期的FOLFOX或8个周期的CAPOX（标准护理组）。 

或 

2) 12个周期的FOLFIRINOX治疗

该试验的想法是，没有检测到ctDNA（ctDNA-）的结肠癌患者的复发风险低得多，可能不需要辅助化疗。另一方面，可检测到ctDNA（ctDNA+）的结肠癌患者的复发风险非常高，可能需要比目前使用的更积极的辅助化疗方案。在这项试验中，我们的假设是，对于结肠癌已被手术切除的患者，ctDNA状态可用于风险分层，以做出辅助化疗的决定。

III期结肠癌微转移疾病的识别和治疗（ACT3）

NCT03803553

上述两项试验是针对早期结肠癌患者的，ctDNA检测结果状态被用来告知他们将接受何种辅助化疗。

如果你是一个已经完成手术和辅助化疗的III期结肠癌患者，现在ctDNA阳性，怎么办？或者如果你是一个III期的病人，其癌症有很高的复发几率（例如：IIIc期，你的肿瘤有BRAF突变等），如果ctDNA阳性，有没有适合你的试验，你可以得到不同的治疗方案？

ACT3试验是一个你可以考虑的试验。Maia下面有更多针对ctDNA阳性患者的试验。

有500名患者的站起来抗癌ACT3 ctDNA试验是针对最近完成手术和辅助化疗的III期结肠癌患者。在该试验中，他们将接受ctDNA测试，如果呈阳性，他们将被随机分配到：1）积极监测，或2）根据他们的肿瘤特征有资格接受下一线化疗（FOLFIRI），或靶向治疗（如果BRAF突变或HER2扩增）或免疫治疗，如果 MSI-H.那些ctDNA检测为阴性的患者将接受推荐给III期患者的积极监测。该试验的目的是弄清楚ctDNA阳性患者在积极监测与更多治疗之间是否存在癌症复发和健康方面的差异，以及更多治疗如何影响ctDNA水平。该试验目前在马萨诸塞州总医院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、康奈尔、丹娜-法伯癌症研究所和约翰-霍普金斯开放。

马亚。

你所涉及的所有这些试验，曼朱，是一个完美的例子，说明液体活检目前已经在临床试验中发挥了作用。

我想强调一些涉及免疫疗法的早期和/或MRD的临床试验：治疗性疫苗和采用性细胞疗法。 

这四项试验是针对MRD的，其定义是在存在与原始肿瘤突变相匹配的ctDNA（液体活检阳性），和/或血清肿瘤生物标志物，如癌胚抗原（CEA）升高的情况下，缺乏放射学上明显的疾病。然后，我们在这里继续谈论液体活检，因为这一非凡的工具被用于以下所有的试验中，以选择可能从正在研究的新疗法中受益的病人。

比较RO7198457对ctDNA阳性、切除的II期（高风险）和III期结直肠癌患者的疗效的2期临床试验

NCT04486378

这项临床试验是针对最近做过手术的II期或III期直肠癌或结肠癌患者，他们的ctDNA（液体活检）检测在切除后呈阳性，这可能是一个较高的复发风险指标。只有那些被诊断为MSS（微卫星稳定）肿瘤的患者才可以参加。

该试验是随机的：一些患者接受疫苗，而其他患者则接受标准护理，他们被分配到任何一个试验组都是偶然的。实验组的患者接受一种基于mRNA的个性化癌症疫苗（iNeST RO7198457；Autogene cevumeran），静脉注射，为期12个月。这些患者的结果将与接受标准护理--"观察性等待 "方法的患者的结果进行比较。 

之前用这种疫苗进行的一项试验确定， 该疫苗确实能产生肿瘤特异性免疫反应，而且是安全的。.疫苗在用于预防无活动性疾病的复发时可能有一定的作用。这项试验期待着回答这个问题，并希望能帮助许多患者保持无证据的疾病（NED）。

这是一项多中心的临床试验，在美国和欧洲的几个地方进行。

ELI-002用于KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）和其他实体瘤受试者（AMPLIFY-201）。

NCT04853017  

这项研究只针对那些被诊断为KRAS或NRAS突变的癌症，已经接受治疗，图像中没有疾病的证据，但有MRD；ctDNA阳性；或肿瘤标志物（CEA）升高。记录中没有特别提到阶段。

该试验的目的是在美国各地招募18名患者，接受新型治疗性疫苗ELI-002，以治疗KRAS或NRAS突变（G12D或G12R）的实体瘤，包括结肠癌和直肠癌。

ELI-002是一种结构新颖的双亲（AMP）治疗性疫苗，针对KRAS驱动的癌症。AMP平台旨在将传统的免疫调节疫苗直接并优先输送到淋巴结，这可以促进与适应性免疫系统的各种成分的互动。 

免疫疗法可能在MRD环境下取得成功，在出现大量可见的疾病之前，诱导更多的效应T细胞来靶向肿瘤细胞。

EO2040联合Nivolumab治疗结直肠癌最小残余病变患者（CLAUDE）。

NCT05350501

CLAUDE是一项正在进行的研究，仅在德克萨斯州的MD安德森进行。它旨在评估两种免疫疗法的结合，以防止癌症复发，适用于已完成标准、治愈性治疗且ctDNA呈阳性的II、III或IV期结直肠癌患者。

34名患者将接受源自微生物的治疗性疫苗EO2040与尼沃鲁单抗（一种PD-1检查点抑制剂，Opdivo®)，在他们有MRD的情况下，如上所述，由液体活检的阳性定义。纳入第四期NED患者是非常了不起的，他们往往有兴趣参加不涉及化疗的临床试验，以保持其 "清洁扫描 "状态。

这种疫苗与nivolumab的组合已经在其他癌症（胶质母细胞瘤和肾上腺肿瘤）的临床试验中进行了测试，并证明是安全和耐受性良好的。

体外预激活和扩增的CB-NK细胞与西妥昔单抗联合免疫治疗结直肠癌患者最小残余病变（MRD）的1b期研究

NCT0504056

这是另一项只在MD安德森进行的临床试验。这是我们在本博客中涉及的唯一一项研究，涉及疫苗和检查点抑制剂以外的其他类型的免疫疗法：采用细胞转移。

在这个Ib期试验中，扩大的脐带血（CB）NK细胞与西妥昔单抗（Erbitux）联合使用。®)，两者均为静脉注射，用于治疗无症状但有复发高风险的结直肠癌患者。

该研究旨在招募15名患者，他们是II期或III期，以及已切除的IV期结直肠癌，并且MRD阳性，缺乏放射学上明显的疾病，同时存在与原始肿瘤突变相匹配的ctDNA阳性。

该研究的主要目标是 "从血液中清除ctDNA"。换句话说，这种组合不仅是为了保持 "NED"，也是为了实现ctDNA的阴性结果。

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