我在 2016 年 1 月发表的专栏 "个性化免疫疗法：癌症治疗疫苗》是关于目前正在进行临床试验的 "个性化 "免疫疗法的两部分系列文章的第一部分。综上所述，这是一种全新的药物治疗模式！

而不是批量生产标准化的相同批次药品。 个性化的 药物模式，每种疗法都是 定制的 以匹配患者肿瘤的特定基因。

我在专栏的最后写道 "每个患者的癌症都是独一无二的，都是个性化的，为什么他们的治疗就不能是个性化的呢？ 我还预告了一种令人兴奋的替代性实验方法，即 "肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的适应性细胞转移（ACT）"，该方法可为患者提供以下剂量 生命 免疫细胞 称为"T 细胞"来攻击肿瘤，因为 生活毒品.

一篇新论文 刚刚出版 在 新英格兰医学杂志 并在 纽约时报 和其他主要大众媒体展示 这种免疫疗法治疗结直肠癌（CRC）的潜力 包括对免疫疗法有抗药性的非多态性免疫缺陷（MSS）CRC! 目前采用这种策略治疗 MSS-CRC 患者的临床试验是 NCT01174121.

什么是肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的适应性细胞转移 (ACT)？

尽管这项技术的名称听起来很复杂，但不要被这些大词吓倒--我将带你了解相关科学知识，并将这一复杂的程序分解为其关键组成部分。

第一步是手术切除肿瘤样本。该样本用于对肿瘤进行基因排序，并识别称为""的免疫细胞。肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)患者肿瘤内的""对发现的特定突变具有高反应性 仅在肿瘤基因组内.这些突变在患者的正常 DNA 中是找不到的，从而实现了癌症治疗的选择性。

一旦确定了肿瘤突变特异性 TIL，它们就会被扩增到许多 亿册.这批新的扩增 TIL ="药物"。在这种情况下，我们谈论的不是老式的药片......我们谈论的是 一种 "药物"，它是数十亿拷贝的患者自身肿瘤识别免疫细胞！

随着数十亿 TILs 准备好重新注入患者体内，先前的研究表明，用一种化疗（TILs）进行预处理，可以减少患者体内的 TILs。环磷酰胺 & 氟达拉宾) 讽刺的是 消耗免疫系统 这样，再注入的 TIL 细胞就能在更大程度上存活和繁殖，从而提高其治疗潜力。 在注入数十亿 TIL 细胞的同时、 醛白细胞介素（IL-2） 可刺激免疫系统。  Pembrolizumab (PD-1抑制剂）最近也被添加到整个治疗过程中，以消除肿瘤经常使用的一种免疫抑制形式，不过昨天发表的病人并没有接受这种治疗。

总的来说，这是一个由多个部分组成的过程：

• 为人体注入数十亿个肿瘤特异性免疫细胞
• 注射 IL-2 激活免疫系统
• 使用 PD-1 抑制剂消除免疫抑制

治疗过程需要在马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所（NCI）医院住院 3-4 周。治疗过程中会产生严重的副作用，而且 存在严重并发症的风险但是......在黑色素瘤（临床上使用这种治疗方法）中，一些 IV 期患者通过这种方法得到了治愈--许多患者在咨询医疗团队后，认为这样做的风险是合理的。

针对 MSS-CRC 的免疫疗法策略

与黑色素瘤相比，MSS-CRC 等上皮性消化道癌症对免疫疗法的抵抗力更强，但它们的免疫治疗效果却不尽如人意。 首次临床概念验证 2014 年，当一位患有以下疾病的患者使用这种治疗策略时 胆管癌 她的肿瘤得到了显著消退。作为后续行动，美国国立卫生研究院的科学家们努力在更常见的上皮癌（包括 MSS-CRC）患者身上复制这一成功。

这些努力现在已经显示出成功的迹象。 科学出版物 对一名 MSS-CRC 患者有明显的临床疗效！

一名 MSS-CRC 患者的免疫疗法取得成功

在 新英格兰医学杂志》报告在已发表论文的患者（#4095）中，单用免疫疗法就能使七个病灶中的六个病灶消退。第七个耐药病灶已通过手术切除，她的医生现在宣布该患者为 "痊愈"。无临床疾病！"

靶向 KRAS-G12D 驱动突变

患者（#4095）从她的肿瘤中分离出一种非常令人兴奋和独特的 TIL 进行扩增！它针对她的 KRAS-G12D "驱动突变"。

什么是 "驱动突变"，为什么这很重要？ 之所以重要是因为：肿瘤内的癌细胞并不完全相同。即使免疫系统 "发现 "了大部分肿瘤，部分肿瘤也可能因为没有被激活的免疫细胞发现的突变而逃脱。

驱动基因突变 "驱动 "癌症的生长和恶变。因此，它们很可能存在于肿瘤中的大多数癌细胞中。虽然激活的免疫系统可以在肿瘤内实现对癌细胞的 "旁观者 "杀伤，但肿瘤中具有免疫靶点的细胞越多，临床疗效对旁观者杀伤的依赖性就越小。在这种情况下，驱动突变就是癌症的致命弱点。从概念上讲，针对癌症致命弱点的活化免疫细胞正好击中了癌细胞最薄弱的部位！

在该患者（#4095）的病例中，针对常见的驱动基因突变（KRAS-G12D）也提供了可能，可以利用从该病例中获得的信息 治疗其他 KRAS-G12D 患者 通过建造 带有 KRAS-G12D "TCR "的工程 T 细胞。  患者体内鉴定出的 TIL（#4095）是针对一种特定的 HLA 型 这可能会限制通过她的数据直接帮助多少其他患者，但科学后续工作正在进行中！

接下来会发生什么？

对于目前的 CRC 患者来说，这种疗法目前还不容易获得。该疗法 NCT01174121 该试验的规模很小，有严格的选择标准，以允许患者参与。不过，它为我们所有人奠定了研究基础。如果应答者人数增加（数据待定），届时将扩大/增加临床试验，这将使治疗更容易获得！

这篇论文的重要性在于，它首次 "原则性地 "证明了免疫疗法至少可以对部分 MSS-CRC 患者产生显著的临床疗效。 研究确实 不是 这并不意味着TIL疗法是唯一能治疗MSS-CRC的免疫疗法。相反，这表明至少在某些 MSS-CRC 病例中，并没有什么内在因素导致免疫疗法无法取得成功。

这种治疗方法是高度实验性的，还存在许多问题，包括：

• 有多大比例的 CRC 患者会对这一策略产生反应？
• 这个病人有什么罕见和独特之处吗？
• 她和其他患者需要多长时间才能做出反应/是否有可能治愈 如一些黑色素瘤患者所见?
• 如何修改程序使其能够广泛使用？

这些都是重大而重要的问题，但科学家们正在努力解决每一个问题！

MSS-CRC 免疫疗法的成功可能很难......但我们现在知道这并非不可能。一位患者的成功也许只是迈出了第一步，但这是我们所有人都在焦急等待的必要的一大步！

这一新的成功是在一名使用高度实验性疗法的患者身上取得的，它提出了许多问题，也给出了许多答案。尽管如此，即使只是单人的成功，随着这篇论文的发表，MSS-CRC 潜在的免疫疗法前景也变得更加光明，我们都应该为此庆祝！

关于汤姆

Tom Marsilje 博士是一位从事肿瘤学研究超过 20 年的科学家，患有 "目前无法治愈 "的 IV 期非多发性硬化结肠癌，并且是一名 科隆俱乐部 2016 年 Colondar 2.0 癌症幸存者。他还撰写了个人博客 "癌症患者与研究人员的交叉生活"。终极乐观的生活历险记"并在 Twitter @CurrentIncurSci 上发布最新信息。正如他在本专栏的介绍性文章中提到的，他是一名博士科学家，而不是医学博士。他只对实验疗法的 "科学 "发表自己的看法--所写的任何内容都不应被误解为暗示医疗建议。

信息披露：抗击结直肠癌组织从默克公司（本文中提到的药物 pembrolizumab 的生产商）获得了不受限制的教育资助。我们对网站内容和本文所写内容拥有最终解释权。

2关于 "Personalized Immunotherapy: Adoptive Cell (TIL) Transfer "的想法