Mi columna anterior de enero de 2016, "Inmunoterapia personalizada: Vacunas terapéuticas contra el cáncer" fue la primera parte de una serie de dos partes sobre inmunoterapias "personalizadas" que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. A modo de recapitulación, ¡se trata de un modelo totalmente nuevo de terapia farmacológica!

En lugar de fabricar lotes estandarizados idénticos de medicamentos a granel, en la personalizado modelo farmacológico, cada terapia es personalizado para adaptarse a la genética específica de los tumores de cada paciente.

Terminé esa columna con "El cáncer de cada paciente es único y personalizado, ¿por qué no iba a serlo también su tratamiento?". También presenté un avance de un interesante enfoque experimental alternativo denominado "Transferencia celular adoptiva (ACT) de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)" que dosifica a los pacientes vivir células inmunitarias llamado "Células T" para atacar los tumores como drogas vivas.

Un nuevo documento acaba de publicar en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra y resaltado en el New York Times y otros grandes medios de comunicación que muestran el potencial de esta estrategia de inmunoterapia para tratar el cáncer colorrectal (CCR) incluido el CCR no MSI (MSS) que ha sido resistente a las inmunoterapias! El ensayo clínico actual que está tratando a pacientes MSS-CRC con esta estrategia es NCT01174121.

¿Qué es la transferencia celular adoptiva (ACT) de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)?

Aunque el nombre de la tecnología suene complejo, no se deje asustar por las grandes palabras: le guiaré a través de la ciencia y desglosaré este complejo procedimiento hasta sus componentes clave.

El primer paso es la cirugía para extraer una muestra del tumor. Esta muestra se utiliza para secuenciar genéticamente el tumor e identificar las células inmunitarias denominadas "Linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)" dentro del tumor de un paciente que son altamente reactivos contra mutaciones específicas encontradas sólo dentro del genoma del tumor. Estas mutaciones no se encuentran en el ADN normal del paciente, con lo que se consigue selectividad en el tratamiento del cáncer.

Una vez identificados los TIL específicos de la mutación tumoral, se expanden en muchos miles de millones de copias. Este nuevo lote de TILs expandidas = "la droga". En este caso, no estamos hablando de una píldora anticuada... estamos hablando de un "medicamento" que consiste en miles de millones de copias de las células inmunitarias que reconocen los tumores del propio paciente.

Con los miles de millones de TIL listos para la reinfusión en el paciente, investigaciones anteriores han demostrado que el pretratamiento con una forma de quimioterapia (Ciclofosfamida & Fludarabina) irónicamente agota el sistema inmunitario de tal forma que permite que los TIL reinfundidos vivan y se multipliquen en mayor medida, lo que aumenta su potencial terapéutico. Junto con la infusión de los miles de millones de células TIL, Aldesleucina (IL-2) que estimula el sistema inmunitario.  Pembrolizumab (un inhibidor de PD-1) también se ha añadido recientemente al proceso general de tratamiento para eliminar una forma de inmunosupresión que suelen utilizar los tumores, aunque el paciente publicado ayer no lo recibió.

En general, es un proceso de varias partes de:

• Infundir al cuerpo miles de millones de células inmunitarias específicas del tumor.
• Dosificación de IL-2 para activar el sistema inmunitario
• Dosificación de un inhibidor de PD-1 para eliminar la inmunosupresión

El proceso requiere una estancia hospitalaria de 3-4 semanas en el Hospital del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de Bethesda, MD. Durante el tratamiento se sufren importantes efectos secundarios, y existen riesgos de complicaciones muy graves. Pero... en el melanoma (donde este proceso se utiliza clínicamente), algunos pacientes en estadio IV se curan con él, lo que muchos pacientes, tras consultar con su equipo médico, creen que justifica los riesgos.

Una estrategia de inmunoterapia dirigida al MSS-CRC

Los cánceres epiteliales GI como el MSS-CRC, que son más resistentes a las inmunoterapias que el melanoma, lograron su primera prueba clínica de concepto utilizando esta estrategia de tratamiento en 2014 cuando un paciente con colangiocarcinoma logró una regresión espectacular de sus tumores. Como seguimiento, los científicos de los NIH trabajaron para replicar este éxito en pacientes con cánceres epiteliales más comunes, incluido el MSS-CRC.

Estos esfuerzos han dado ya señales de éxito con el publicación científica ¡de eficacia clínica significativa en un paciente con MSS-CRC!

Un paciente del MSS-CRC demuestra el éxito de la inmunoterapia

En el Informe del New England Journal of Medicineseis de las siete lesiones de la paciente publicada (#4095) remitieron únicamente con la inmunoterapia. La séptima lesión, que era resistente, se extirpó mediante cirugía y sus médicos han proclamado ahora a la paciente como "¡clínicamente libre de enfermedades!"

Ataque a la mutación impulsora KRAS-G12D

A la paciente (#4095) se le aisló un TIL muy interesante y único de su tumor para su expansión. Se dirigió a su KRAS-G12D "Mutación conductora".

¿Qué es una "mutación impulsora" y por qué es importante? Es importante porque: las células cancerosas no son idénticas dentro de un tumor. Incluso si el sistema inmunitario "ve" la mayor parte del tumor, algunas partes del mismo pueden escapar simplemente por no tener la mutación que es perceptible por las células inmunitarias activadas.

Las mutaciones impulsoras "dirigen" el crecimiento y la malignidad del cáncer. Por esta razón, es probable que estén contenidas en la mayoría de las células cancerosas de un tumor. Aunque un sistema inmunitario activado puede lograr la destrucción de células cancerosas "circunstanciales" dentro del tumor, cuantas más células de un tumor tengan la diana inmunitaria, menos dependerá la eficacia clínica de la destrucción circunstancial. En este contexto, la mutación causante es el talón de Aquiles del cáncer. Conceptualmente, una célula inmunitaria activada que ataca el talón de Aquiles del cáncer está golpeando a la célula cancerosa exactamente en su punto más débil.

En el caso de la paciente (#4095), el hecho de centrarse en una mutación impulsora común (KRAS-G12D) también ofrece la posibilidad de utilizar potencialmente la información obtenida de este caso. para tratar a otros pacientes con KRAS-G12D mediante la construcción de Células T de ingeniería con "TCRs" KRAS-G12D.  El TIL identificado en el paciente (#4095) es para un específico Tipo HLA lo que puede limitar el número de pacientes a los que se podría ayudar directamente con sus datos, pero el seguimiento científico está en marcha.

¿Qué ocurre después?

Para los pacientes actuales de CCR, esta terapia no es fácilmente accesible por ahora. El sitio NCT01174121 El ensayo es muy pequeño y tiene unos criterios de selección muy estrictos para permitir el acceso a los pacientes. Sin embargo, está sentando las bases de la investigación para TODOS nosotros. Si el número de pacientes que responden al tratamiento aumenta (datos pendientes), se ampliarán o añadirán ensayos clínicos, lo que facilitará el acceso a la terapia.

Esta publicación es importante porque, por primera vez, demostró como "prueba de principio" que una inmunoterapia puede tener una eficacia clínica significativa en al menos algunos pacientes con MSS-CRC. La investigación no implica que la terapia TIL es la única inmunoterapia que funcionará contra el MSS-CRC. Por el contrario, demuestra que no hay nada intrínseco en al menos algunos casos de MSS-CRC que imposibilite el éxito de la inmunoterapia.

Este tratamiento es altamente experimental y quedan por resolver una serie de interrogantes:

• ¿Qué porcentaje de pacientes con CCR responderá a esta estrategia?
• ¿Había algo raro y único en este paciente en particular?
• ¿En cuánto tiempo responderán ella y los demás pacientes? como se observan en algunos pacientes de melanoma?
• ¿Cómo puede modificarse el proceso para generalizar su uso?

Todas ellas son preguntas importantes, pero los científicos trabajan duro para responder a cada una de ellas.

El éxito de la inmunoterapia en el MSS-CRC puede ser difícil... pero ahora sabemos que no es imposible. El éxito publicado sobre un paciente puede ser sólo un primer paso - ¡pero fue un GRAN primer paso necesario que todos hemos estado esperando ansiosamente ver!

Este nuevo éxito se observó en un único paciente que utilizó una terapia altamente experimental, lo que abrió tantas preguntas como respuestas. Dicho esto, incluso como éxito de una sola persona, con esta publicación el futuro potencial de la inmunoterapia para el MSS-CRC se hace más brillante, ¡algo que todos podemos celebrar!

Sobre Tom

El Dr. Tom Marsilje lleva más de 20 años investigando en oncología y padece un cáncer de colon no MSI en estadio IV "actualmente incurable". Club Colón Superviviente de Colondar 2.0 en 2016. También escribe un blog personal sobre la vida en la intersección de ser a la vez paciente de cáncer e investigador "Aventuras de un optimismo terminal"y publica actualizaciones en Twitter @CurrentIncurSci. Como se menciona en su entrada introductoria a esta columna, es un científico doctorado y no un médico. Da exclusivamente sus opiniones sobre la "ciencia" de las terapias experimentales - nada de lo escrito debe ser malinterpretado como si implicara consejo médico.

Divulgación: Fight Colorectal Cancer ha recibido financiación de Merck, los productores de pembrolizumab - un medicamento mencionado en este artículo, en forma de subvenciones educativas sin restricciones. Mantenemos la máxima autoridad sobre el contenido del sitio web y el contenido escrito en este artículo.

2 thoughts on "Personalized Immunotherapy: Adoptive Cell (TIL) Transfer"