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Criterios de inclusión

Criterios de inclusión:

Tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma colorrectal no resecable y metastásico (estadio IV A, B y C según la definición del American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8ª edición). Nota: Debe determinarse que el tumor NO presenta inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H)/deficiencia de reparación de desajustes (dMMR) mediante pruebas locales.

Ha recibido tratamiento previo para su enfermedad y ha mostrado progresión de la enfermedad según la definición de RECIST 1.1 en o después o no ha podido tolerar el tratamiento estándar, que debe incluir TODOS los agentes siguientes si están aprobados y disponibles localmente en el país donde el participante es aleatorizado:

fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino
con o sin un anticuerpo monoclonal anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab)
con anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab o panitumumab) para los participantes con RAS (KRAS/NRAS) de tipo salvaje (WT).
Inhibidor de BRAF (en combinación con cetuximab +/- binimetinib) para el cáncer de colon metastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E.
Tiene enfermedad medible según RECIST 1.1 evaluada por el investigador
Ha proporcionado a un laboratorio central designado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central, incisional o excisional recién obtenida de una lesión tumoral que no ha sido irradiada previamente.
Tiene un estado funcional de 0 a 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en los 3 días anteriores a la aleatorización.
Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses, según la evaluación del investigador.
Es capaz de tragar cápsulas o ingerir una suspensión por vía oral o mediante una sonda de alimentación.
Tiene la presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicación antihipertensiva, definida como PA ≤150/90 milímetros de mercurio (mmHg) sin cambio de medicación antihipertensiva en la semana anterior a la aleatorización.
Los participantes masculinos deben aceptar lo siguiente durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de regorafenib o TAS-102 y al menos 7 días después de la última dosis de lenvatinib: abstenerse de donar esperma MÁS abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como estilo de vida preferido y habitual o utilizar métodos anticonceptivos. El período de anticoncepción masculina debe continuar durante al menos 7 días después de la interrupción de lenvatinib
Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: no es una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) O es una WOCBP y utiliza un método anticonceptivo de alta eficacia durante el periodo de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de lenvatinib, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y 180 días después de la última dosis de regorafenib o TAS-102 (la que sea la última) Y acepta no donar óvulos (óvulos, oocitos)
Una WOCBP debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero) en las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

Criterios de exclusión

Criterios de exclusión:

Tiene un tumor con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)/deficiencia de reparación de emparejamientos (dMMR) según las pruebas locales.
Presencia de afección gastrointestinal, por ejemplo, malabsorción, que pueda afectar a la absorción del fármaco del estudio.
Presenta o presenta acumulación progresiva de líquido pleural, ascítico o pericárdico que requiere drenaje o diuréticos en las 2 semanas previas a la inscripción.
Presenta evidencia radiográfica de encapsulamiento o invasión de un vaso sanguíneo principal o de cavitación intratumoral. En el tórax, los vasos sanguíneos principales incluyen la arteria pulmonar principal, las arterias pulmonares izquierda y derecha, las 4 venas pulmonares principales, la vena cava superior o inferior y la aorta.
Presenta hemoptisis clínicamente significativa o hemorragia tumoral en las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
Padece una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses siguientes a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardiaca asociada a inestabilidad hemodinámica.

Los participantes con insuficiencia cardiaca de clase II, III y IV de la NYHA no pueden ser asignados al regorafenib en el brazo B.

Tiene antecedentes de tromboembolismo arterial en los 12 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
Tiene proteínas en la orina ≥1 gramo/24 horas
Presenta prolongación del intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (intervalo QTcF) a >480 milisegundos.
Tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local) determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años, con ciertas excepciones.
Tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza
Se ha sometido a una intervención quirúrgica mayor en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
Ha recibido modificadores de la respuesta biológica (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos) en las 4 semanas anteriores al inicio del estudio.
Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente ≥Grado 3
Ha recibido tratamiento previo con una combinación de un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 con anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).
Ha recibido previamente regorafenib o TAS-102
Ha recibido tratamiento sistémico previo contra el cáncer, incluidos agentes en investigación, en los 28 días anteriores a la aleatorización.
Ha recibido radioterapia previa en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
Ha recibido una vacuna viva o viva atenuada en los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
Presenta intolerancia conocida al lenvatinib, regorafenib o TAS-102 y/o a cualquiera de sus excipientes.
Participa o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Tiene metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor en los 7 días anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio.
Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis en la actualidad.
Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico
Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C.
Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, o no es en el mejor interés del participante para participar, en opinión del investigador tratante.
Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
Ha recibido un trasplante alogénico de tejido u órgano sólido