En columnas anteriores de El científico actualmente incurable, hemos repasado distintos tipos de terapias experimentales contra el cáncer colorrectal (CCR), desde agentes dirigidos a diversos tipos de inmunoterapias. En esta entrega, quiero presentarles otro más área de intensa investigación de fármacos contra el cáncer, y el ejemplo que utilizaré para ilustrar esta área de investigación es un fármaco experimental denominado "RRx-001", actualmente en un ensayo aleatorizado de fase 2 para el CRC.

Epigenética: el software de la vida

En primer lugar, una definición (afortunadamente, sólo una, a diferencia de mi última columna!) ¿Ha oído hablar del ADN código genéticopero ¿qué son "epigenética"? Ya sabéis que me encantan las analogías; voy a utilizar una muy buena que he encontrado en este documento. La epigenética es como un software que se ejecuta sobre el ADN y que indica a los genes cuándo deben activarse y desactivarse. Y como "software", se puede modificar y adaptar fácilmente - como bien saben los que reciben constantes actualizaciones de las aplicaciones del móvil.

Epigenética y cáncer

A medida que los tumores crecen, encuentran constantemente nuevos trucos para sobrevivir y crecer en lugares donde realmente no deberían estar. Por ejemplo, ¡no hay ninguna razón natural para que un trozo de colon o de recto empiece a crecer en los pulmones! Los tumores son atacados por el sistema inmunitario, son atacados por la quimioterapia, y aun así persisten en crecer en entornos que no están hechos para ellos. Para sobrevivir a todas estas "fuerzas hostiles", una de las cosas que utilizan los tumores para sobrevivir son modificaciones epigenéticas. En lo que respecta al cáncer, la epigenética desempeña un papel sumamente importante a múltiples niveles, entre ellos:

• Activación de genes que indican a una célula cancerosa que crezca cuando no debería hacerlo.
• Desactivación de genes que normalmente indicarían a una célula cancerosa que detuviera su crecimiento o muriera.
• Desactivación/activación de genes que ayudan al tumor a eludir el sistema inmunitario
• Desactivación/activación de genes que hacen que los tumores se vuelvan resistentes a la quimioterapia.

Todos estos aspectos son importantes, pero debido a la breve extensión de esta columna, voy a centrarme en ese último punto: Apagado/encendido de genes, que hacen que los tumores se vuelvan resistentes a la quimioterapia. Es posible que conozca a pacientes que respondieron inicialmente a una quimioterapia de uso común para el CCR, FOLFIRIpero que finalmente se hicieron resistentes. Una posible vía para que surja esta resistencia es a través de cambios epigenéticos en el tumor, que le permitan escapar al ataque de la quimioterapia.

RRx-001: un nuevo fármaco modificador epigenéticog

Los fármacos dirigidos a la epigenética llevan varios años en la clínica, pero hoy quería centrarme en uno relativamente nuevo con un perfil clínico preliminar muy singular e intrigante: RRx-001. El RRx-001 es único en varios aspectos. En primer lugar, a diferencia de la mayoría de los fármacos epigenéticos, tiene efectos varios vías epigenéticas, en lugar de incidir selectivamente sólo en una u otra. También es único en el sentido de que el RRx-001 se activa en zonas con bajo nivel de oxígeno ("hipóxicas") (como suele ocurrir en el interior de los tumores) y, de hecho, la propia RRx-001 aumenta la hipoxia tumoral, lo que provoca una reacción en cadena.

Posible resensibilización a la quimioterapia sin los efectos secundarios habituales de la quimioterapia

RRx-001 tuvo un perfil clínico preliminar muy interesante en sus pruebas de ensayo clínico de fase 1 que se publicó recientemente en la revista Lancet Oncología, junto con un comentario adjunto. En el pequeño ensayo de fase 1 (25 pacientes, 11 de ellos con CCR), se observaron los siguientes "resultados de eficacia estándar": 14/21 pacientes evaluables tenía enfermedad estable de al menos 2 meses, 7 pacientes tuvieron enfermedad estable durante más de 4 meses y 1 paciente tuvo reducción tumoral (un "respuesta parcial") Sin embargo, lo más intrigante fueron estas lecturas clínicas adicionales Aproximadamente la mitad de los pacientes informaron de una mejoría de los síntomas de la enfermedad (¡tres de ellos incluso volvieron a trabajar a tiempo completo!). El único efecto secundario observado en varios pacientes a la dosis utilizada actualmente en el ensayo de seguimiento de fase 2 fue dolor en el punto de inyección. No hubo náuseas. No hubo caída del cabello. Ni fatiga. Ningún recuento sanguíneo bajo. Nada similar a los efectos secundarios de la quimioterapia estándar o de fármacos epigenéticos anteriores.. Más intrigante aún, se observó que múltiples pacientes con CCR que habían sido resistentes a FOLFIRI cuando entraron en el ensayo resultaron ser ya no resiste cuando se les volvió a tratar con FOLFIRI tras el ensayo.. Aunque el número de pacientes examinados fue muy pequeño, RRx-001 parece tener potencialmente la capacidad de resensibilizar a los pacientes con CCR con resistencia previa a FOLFIRI. así como potencialmente sin efectos secundarios sistémicos importantes. Además del Lancet Oncología Publicación del ensayo de fase 1, también se han publicado dos informes de casos de pacientes con CCR de este ensayo. Aunque todavía no se ha probado clínicamente, como hipótesis científica, es fascinante reflexionar sobre cuántos ciclos de FOLFIRI -> RRx-001 -> FOLFIRI -> RRx-001... podrían realizarse potencialmente en un bucle continuo. Sólo las pruebas clínicas dirán si esa estrategia podría tener éxito, pero como potencial concepto científicoEs muy emocionante reflexionar sobre ello. RRx-001 se está probando actualmente en un ensayo más amplio de fase 2 (NCT02096354) aleatorizados contra regorafenib. Si la eficacia clínica preliminar y el perfil de seguridad del RRx-001 se confirman en ensayos más amplios, podría cambiar radicalmente los protocolos de tratamiento de los pacientes con CCR en estadio IV. Citando el Lancet Oncología comentario"RRx-001 pertenece a una nueva clase de fármacos modificadores panepigenéticos... que parecen excepcionalmente prometedores en las primeras fases de desarrollo clínico". ¡No podría estar más de acuerdo! Estén atentos...   El Dr. Tom Marsilje lleva más de 20 años investigando en oncología y padece un cáncer de colon MSS en estadio IV "actualmente incurable". Club Colón 2016 modelo Colondar 2.0. También escribe un blog personal sobre la vida en la intersección de ser a la vez paciente de cáncer e investigador "Aventuras de un optimismo terminal" y publica actualizaciones en Twitter @CurrentIncurSci. Como menciona en su puesto introductorio a esta columna mensual, es un científico doctorado y no un médico. Expone exclusivamente sus opiniones sobre la "ciencia" de las terapias experimentales; nada de lo escrito debe malinterpretarse como si implicara un consejo médico. Divulgación: Mi oncólogo médico es el IP de uno de los centros del ensayo clínico RRx-001.

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