Fight Colorectal Cancer (Fight CRC) aboga por que la comunidad investigadora dedique más recursos a la investigación del cáncer colorrectal (CCR), incluidos posibles proyectos innovadores que permitan obtener mejores resultados en el tratamiento y la prevención. Sabemos lo vital que es la investigación para avanzar en el camino hacia la cura. 

Fight CRC se ha puesto en contacto con la comunidad investigadora para conocer su punto de vista sobre los progresos realizados y los que quedan por hacer. 

Este mes entrevistamos a Scott Kopetz, MD, PhD. El Dr. Kopetz es profesor y médico-científico del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal (GI), División de Medicina Oncológica del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, Texas.

Como miembro de Fight CRC's grupo de trabajo sobre inmunoterapiaEs un defensor de la investigación en inmunoterapia y de la atención clínica.

Desde el comienzo de su carrera hasta ahora, ¿qué progresos se han hecho en el avance de los tratamientos del CCR? 

Cuando empecé mi carrera, los agentes citotóxicos como el 5-FU, el oxaliplatino y el irinotecán eran nuestras principales opciones de tratamiento, y el conocimiento de los subconjuntos moleculares del CCR era muy limitado. Estábamos introduciendo terapias dirigidas, y ni siquiera habíamos puesto en marcha las pruebas de KRAS, por ejemplo. Ha sido emocionante ver con el tiempo el desarrollo de terapias dirigidas de una forma inicialmente muy poco selectiva y el reconocimiento de subtipos moleculares para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de las terapias existentes.

Y más recientemente, el reconocimiento de subtipos moleculares mutaciones como las de KRAS, HER2, BRAF y BRAF, que se pueden tratar directamente. MSI alto CRC. Creo que es emocionante ver los avances que hemos logrado, pero también desalentador reconocer lo mucho que tarda el progreso. Existe la sensación de que las opciones de tratamiento para los pacientes en estadio IV son limitadas y, en los últimos 10 años, el progreso de las terapias que mejoran o prolongan la vida de los pacientes con CCR ha sido extremadamente lento. Pero si se mira con la perspectiva de un plazo más largo, creo que el ritmo de los avances se está acelerando.

¿Cuáles cree que son las áreas de investigación más prometedoras para mejorar la atención y los resultados de los pacientes con CCR, especialmente en estadio IV?

Hay muchas áreas prometedoras, pero destacaré dos que creo que van a ser realmente revolucionarias.

En primer lugar están las herramientas para identificar a los pacientes que pueden tener enfermedad metastásica microscópica a pesar de la cirugía y la quimioterapia adyuvante. Utilizando ADN tumoral circulante muy sensible (ctADN), ahora podemos detectar, con una especificidad muy alta, a las pacientes en las que la cirugía y la terapia adyuvante no fueron suficientes y persiste la enfermedad microscópica. Para esos pacientes, actualmente es cuestión de tiempo que el cáncer reaparezca radiográficamente y alcance el tamaño suficiente para ser detectado con pruebas de imagen. El uso del ctADN es una oportunidad tremenda para atacar el cáncer cuando hay el menor número de células cancerosas y antes de que se hayan establecido muchas de las barreras a la respuesta inmunitaria del microentorno tumoral. Si podemos identificarlo con suficiente antelación, puede haber oportunidades no sólo de controlar el cáncer, sino de curar la enfermedad. Creo que esto va a cambiar nuestra forma de pensar sobre el cáncer y nos permitirá acelerar una serie de enfoques realmente innovadores para mejorar los resultados".

El segundo ámbito es el avance de biomarcador tecnología. Si echamos la vista atrás y observamos todos los avances que hemos logrado a lo largo de los años, podríamos argumentar que muchas de las mejoras y los resultados se han debido a nuestra capacidad para identificar y caracterizar mejor los tumores mediante la tecnología de biomarcadores. Ahora estamos en un punto en el que la tecnología de biomarcadores es sustancialmente mejor que antes. Por ejemplo, ahora podemos identificar y secuenciar células individuales en los tumores. Esto significa que ya no se trata sólo de tomar la totalidad del tumor y ver qué mutaciones se expresan, sino que ahora podemos examinar decenas o cientos de miles de células del tumor de un paciente determinado y comprender lo que ocurre en todas y cada una de esas células cancerosas. Es una oportunidad increíble para comprender la heterogeneidad del tumor (las diferencias entre la composición molecular de los tumores de los pacientes).

Sin embargo, la gran cantidad de datos disponibles ha puesto a prueba nuestra capacidad para analizarlos. Hace diez años, cuando investigábamos biomarcadores, yo mismo podía analizar en Excel todos los datos generados. Ahora recibimos gigabytes de datos de cada paciente. Estos datos nos van a llevar a áreas que ni siquiera podemos anticipar todavía. Ahora el reto (y el cuello de botella de la investigación) es dar sentido a esta información.

De cara al futuro, ¿cuál cree que es el obstáculo más importante para desarrollar nuevas opciones de tratamiento que funcionen?

En primer lugar, la capacidad del CCR para adaptarse a los tratamientos es desalentadora. El cáncer, en general, puede adaptarse a las terapias y desarrollar mecanismos de resistencia con bastante frecuencia. El CCR es especialmente capaz de hacerlo. Hemos visto en muchos estudios diferentes que un paciente con cáncer de pulmón tratado con un fármaco desarrollará resistencia a través de una mutación, una vía. Eso es ideal, porque entonces se puede decir: "Estupendo, vamos a atacar esa vía". Utilizar el mismo fármaco y la misma alteración en el CCR puede dar lugar a un paciente que desarrolle 10 mecanismos diferentes de resistencia. Eso supone un reto tremendo porque nos obliga a averiguar cómo interceptamos esos 10 mecanismos de resistencia. Aunque es un reto, también lo reconocemos como una vulnerabilidad potencial de las células cancerosas a la que podemos dirigirnos.

Un segundo obstáculo es la limitada capacidad del CCR para desencadenar siquiera una respuesta inmunitaria inicial y la consiguiente actividad limitada de la inmunoterapia. Esto no se debe a que no haya suficientes mutaciones o neoantígenos en el CCR. Hay muchos, tantos como en otros tipos de tumores que han respondido a la inmunoterapia, pero hay otras características que son exclusivas de los CCR, como el microentorno tumoral y las vías de señalización que limitan la eficacia de la inmunoterapia.

Creo que aquí es donde la tecnología va a ser útil para mejorar nuestra comprensión. Sin embargo, el número de pasos necesarios para que la inmunoterapia funcione en el CCR es muy diferente al de muchos otros tumores sólidos. Cuando pensamos en respuestas inmunitarias, hay seis o siete pasos principales necesarios para conseguir que una célula inmunitaria acabe con una célula tumoral. Esto incluye la capacidad de la célula cancerosa o del sistema inmunitario para reconocer siquiera que hay algo anormal en el organismo y, a continuación, generar la respuesta correcta para provocar la destrucción de la célula. Hay muchos tipos de tumores que ya han pasado por varios de estos pasos, pero en el caso del CCR, a menudo empezamos en el paso cero. Así que tenemos que entrenar al sistema inmunitario para que pase por cada uno de estos pasos para obtener una respuesta a la inmunoterapia. Aunque esto supone un obstáculo, las herramientas han mejorado. Estamos viendo una plétora de enfoques, como vacunas, estrategias de células T y virus oncolíticos, que pueden ayudar a abordar algunos de estos pasos con bastante rapidez.

¿Cuál es su consejo para los pacientes o defensores que deseen contribuir al avance de la investigación sobre el CCR? ¿Qué pueden hacer? 

El tratamiento del CCR seguirá avanzando y haremos progresos. En realidad, solo es cuestión de lo rápido que podamos llegar a donde tenemos que estar. Es fundamental impulsar y defender la investigación. La defensa del paciente ha influido positivamente de muchas maneras y ha contribuido a dar forma a la dirección del sector.

Creo que la incidencia política es cada vez más eficaz a la hora de conseguir cambios a nivel político y de financiación, así como a la hora de apoyar el diseño de ensayos clínicos.

Estos esfuerzos están marcando absolutamente la diferencia en cada paso del camino. No me cabe duda de que la aceleración que estamos viendo en este campo se debe a esta mayor promoción. Una de estas oportunidades son las actividades de educación y concienciación de paciente a paciente, que pueden marcar la diferencia en áreas como el aumento de la participación en ensayos clínicos y la concienciación sobre la necesidad de realizar pruebas de biomarcadores.

También creo que parte del objetivo debería ser capacitar y apoyar a la próxima generación de investigadores. Se trata de oportunidades en las que un pequeño apoyo, tutoría y recursos pueden lanzar una carrera centrada en la investigación del CCR. Podemos hacer un mejor trabajo apoyando el desarrollo de nuevos investigadores para que sigan comprometidos con la investigación del CCR durante toda su carrera. Esto puede ser muy beneficioso. Como comunidad de defensa, podemos fomentar y dirigir los recursos al lugar adecuado.

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Gracias, Dr. Kopetz, por su tiempo. Estén atentos al próximo número de Científicos Destacados y no dejen de consultar los recursos enlazados en este blog para saber más sobre biomarcadores, inmunoterapia y promoción de la investigación.