首页 博客 资源 临床试验对话 针对 BRAF 和 KRAS 基因突变的靶向疗法的 CRC 临床试验 针对 BRAF 和 KRAS 基因突变的靶向疗法的 CRC 临床试验 2023 年 9 月 6 日 - 通过 打击CRC 临床试验对话 在Facebook上分享 在LinkedIn上分享 在Twitter上分享 复制此网址 通过电子邮件分享 本月，我们将关注转移性结直肠癌（mCRC）的联合靶向治疗早期试验。 针对结直肠癌肿瘤中的特定突变（或这些突变的变体），可以使用靶向疗法。与其他癌症不同的是，研究反复证明，单一疗法（使用单一靶向治疗药物）并不是治疗结直肠癌的有效策略。 我们首先讨论前两项试验中的创新剂量升级策略。这是进行剂量递增试验的一种新方法，从患者的角度来看非常重要。 原因就在这里： 通常，新药首先要进行安全性测试，目的是找出剂量限制性毒性（DLT）和新药的最大耐受剂量。这些研究还旨在找到二期试验的推荐剂量（RP2D）。一旦了解了这些药物单独使用的安全性和疗效，就会将它们与其他药物联合使用，然后再次进行测试，以寻找安全性和疗效信息。 在这种形式下，患者可以在单一疗法试验中试用药物，但通常会被排除在联合疗法试验之外，因为之前使用单一疗法几乎总是排除在外的。 在曼朱将要讨论的这两项试验中，这种新颖的试验策略允许同一患者尝试单药治疗，然后在病情进展后接受联合治疗。 从制药公司的角度来看，他们可以节省时间，并能有效地对单药治疗作用可能非常有限的疾病进行联合药物试验。 曼珠 BRAF PF-07284892 在晚期实体瘤患者中的应用 这是一项有 197 名患者参加的非随机试验，目的是找出单药以及与洛拉替尼、安戈非尼+西妥昔单抗或比尼美替尼联合用药的最大耐受剂量（MTD）和推荐的 II 期剂量，并评估单药和每种联合疗法在包括结直肠癌在内的晚期实体瘤中的安全性和初步临床活性。 有几个治疗组与结直肠癌患者相关。其中一个是PF07284892单药治疗组，这是一种SHP2抑制剂（SHP2i）。该疗法适用于 BRAF V600E 突变的结直肠癌患者。对于同一组患者，还有Cohort 3，即与安戈非尼（BRAF抑制剂）和西妥昔单抗（表皮生长因子受体抑制剂）联合治疗BRAF V600E突变结直肠癌。安戈非尼+西妥昔单抗的组合疗法已获 FDA 批准用于治疗 BRAF 突变的结直肠癌。在队列 3 中，曾接受过这种药物组合治疗的患者将被纳入，并将接受新型 SHP2i 治疗。队列4是相同的组合，但针对的是之前未使用过安戈非尼+西妥昔单抗的患者。 队列 5 包括新型 SHP2i binimetinib，这是一种 MEK 抑制剂，用于治疗 BRAF III 类突变实体瘤患者，包括结直肠癌。第 2 部分采用相同的组合和患者，但进行了组合剂量升级。 第二部分还包括SHP2i+安戈非尼+西妥昔单抗，但在这一组合中，SHP2i的剂量会有所递增。 DLT 和不良事件以及总体反应率将被记录为主要终点。与常规的 I 期试验一样，他们将考察药物和复方制剂在体内的作用情况。他们还将观察反应持续时间和剂量升级后的总体反应。 本图来自这篇题为 抑制 SHP2 可使多种肿瘤基因成瘾的实体瘤对靶向疗法的再治疗敏感 https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0361 发表于 2023 年 8 月 4 日的《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志。从绿色方框中可以看出，患者能够坚持使用 SHP2 抑制剂（PF07284892）作为单一疗法和联合疗法超过六个月。 PD：疾病进展；SD：疾病稳定；uPR：未经证实的部分应答。 Drilon, Alexander, et al. "SHP2抑制使多种肿瘤基因成瘾的实体瘤对靶向疗法的再治疗敏感"。癌症发现》（2023 年）：OF1-OF13. 在晚期实体瘤患者中开展的一项关于 PF-07799933 药物的研究 这项 I 期试验共招募了 174 名患有各种实体瘤的参与者。我将谈谈该试验的结直肠癌部分。这项试验的目的是了解泛RAF抑制剂（名为PF-07799933）作为单药和与西妥昔单抗（表皮生长因子受体抑制剂）联合用药对BRAF突变结直肠癌患者的安全性和抗肿瘤疗效。Pan-RAF 意味着它有望对 BRAF V600 和非 V600 突变癌症起作用。 患有 BRAF 基因突变结直肠癌的试验参与者将服用 PF-07799933 片剂，每天口服一到两次。他们还可能接受西妥昔单抗治疗。西妥昔单抗将每周（或每两周）在诊所通过静脉或端口注射（静脉注射）。 本试验将评估各种安全性和耐受性相关结果，以及总体反应率、反应持续时间、疾病控制率等疗效相关终点。该试验在以下国家开放 34 个研究地点 在美国、加拿大和以色列。 马亚 KRAS 三分之一以上的结直肠癌存在 KRAS 突变；换句话说，每五例结直肠癌中就有两例是 KRAS+（突变）。直到几年前，KRAS突变一直被认为是 "不可治愈的"。由于 KRAS 突变与表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗的耐药性有关，西妥昔单抗（Erbitux®）和帕尼单抗（Vectibix ®)不属于 KRAS 突变结直肠癌患者的标准治疗方法：只推荐野生型 KRAS（wtKRAS）患者使用。 近年来，能够特异性靶向 KRAS 突变的多种变体之一：G12C KRAS 突变的新一代抑制剂取得了重大进展。这类抑制剂中比较著名的有 adagrasib (前身为 MRTX849；商业名称为 KRAZATI®米拉蒂）和 sotorasib (前身为 AMG 510；商业名称为 LUMAKRAS®由安进公司开发）。不过，还有几种分子正在开发中，目标是将靶点扩展到其他 KRAS 变异，如 G12D、G12V、G13C。我们将提到一些正在进行的试验，这些试验可能会对患有这种突变的结肠癌或直肠癌患者有帮助。 在早期试验中，与非小细胞肺癌相比，KRASG12C 抑制剂作为单药（单独给药）对结直肠癌患者的疗效较差。因此，目前正在临床试验中研究克服耐药性的联合策略。 在一个由 40 名结直肠癌患者组成的队列中，他们都使用了 KRAS G12C 在Ib期研究CodeBreak 101中，联合用药可有效抑制基因突变。 sotorasib (口服）和帕尼单抗（静脉注射）的肿瘤客观反应率（ORR）为 30%，疾病控制率（DCR）为 90%。虽然92.5%的患者出现了治疗相关不良事件（TRAE），但没有TRAE超过3级（严重）或导致治疗中止。研究结果 代码破解 101 I/II期试验（NCT04185883）仍在招募中，包括针对结直肠癌患者的其他组合疗法。 在 KRYSTAL-1 研究中，32 名结肠直肠癌患者接受了该疗法。 KRAS G12C 用 adagrasib (口服）和西妥昔单抗（静脉注射）。在28名可评估患者中，ORR为46%，DCR为100%。中位无进展生存期（PFS）为 6.9 个月（患者平均接受过三次前线系统治疗）。中位无进展生存期 KRYSTAL-1 I/II期试验（NCT03785249）仍在招募中；鉴于其良好的结果，目前正在招募使用该组合疗法的III期试验，该疗法目前只针对结直肠癌患者： KRYSTAL-10 (NCT04793958）。此外，一项 I 期试验（NCT05722327） 结合阿达拉西布、伊立替康和西妥昔单抗的研究在 M.D. Anderson 被列为 "尚未招募"（到 2023 年 8 月）。 早期的积极数据来自 LY3537982 (罗克索/莉莉的 KRAS G12C 抑制剂，口服）在 I 期试验（NCT04956640） LY3537982可用于治疗多种存在这种突变的癌症，包括结直肠癌。即使作为一种单一疗法，LY3537982 也能使 20 名结直肠癌患者获得 10% ORR 和 90% DCR。在肺癌的一个试验组中，LY3537982在与免疫疗法联合治疗的患者中显示出良好的安全性（在副作用方面具有挑战性）。此外，它对曾服用过另一种 KRAS G12C 抑制剂的肺癌患者也有积极作用。 该试验正在招募患者，在剂量扩增部分，抑制剂将单独或与另一种研究药物（西妥昔单抗，用于结直肠癌患者）一起口服给药。 MRTX1133 是一种高选择性抑制剂，能抑制 KRAS G12D 突变，正在研究 I/II 期临床试验（NCT05737706） 的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。胰腺癌、结直肠癌和肺癌的扩大队列也是该试验设计的一部分。 当我们谈论 "靶向疗法 "时，我们通常指的是针对特定突变起作用的小分子抑制剂（主要是药片）。不过，它们也是 "靶向 "免疫疗法，以疫苗的形式出现，甚至作为收养细胞疗法（ACT）。 ELI-002 2P 是一种 RAS 靶向肿瘤疫苗在一项 I 期剂量递增研究（AMPLIFY-201，NCT04853017；正在进行中，未招募新患者）中，对 KRAS 突变的胰腺导管腺癌、结直肠癌和其他实体瘤具有初步抗肿瘤活性。 目前有一项 I/II 期试验正在招募中、 放大-7p（NCT05726864)治疗实体瘤患者的某些类型的 KRAS 或 NRAS 突变变体： G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S、G13D。 该试验适用于 CT 扫描未显示以下结果的患者 有复发迹象 但 谁是 循环肿瘤 DNA 阳性和/或血清肿瘤生物标记物（如 CA19-9 和 CEA）升高尽管之前接受了包括手术和化疗/放疗（如适用）在内的标准治疗，但仍有可能复发。对于愿意接受临床试验以防止复发的患者来说，这可能是一种选择。 请继续关注更多信息! 每月一次，Maia和Manju会花时间为我们的社区解读重要的研究试验、提示和建议。请务必订阅 与《儿童权利公约》签署协议 并加入 COLONTOWN的网上社区 以继续接收CRC世界中最相关的更新信息! 你也可以关注Maia (@sassycell) 和 Manju (@manjuggm)以了解最新的研究和试验情况，并访问 临床试验网（ClinicalTrials.gov 了解更多关于审判的信息。 临床试验 对找到治愈结直肠癌的方法至关重要。作为一个致力于支持病人、护理人员和家庭社区并赋予其权力的宣传组织，抗击大肠癌协会已与下列机构合作 COLONTOWN 提供每月一次的博客系列，强调患者需要知道的关于临床试验和最佳治疗方案的一切。 在这个系列中，我们希望涵盖正在招募的有前途的试验，从过去的研究中吸取的教训，加入临床试验的后勤和资源，并为我们的结肠癌和直肠癌社区提供相关和及时的更新。 请务必查看这些Fight CRC资源 临床试验搜索器 结直肠癌临床试验搜索器 结直肠癌临床试验手册 更多关于临床试验的对话 癌症痛症（意外的体重下降和食欲减退 2023年ASCO会议要点 在临床试验日学习 "蓝键 "匹配知识 关于临床试验的炉边谈话 早期结直肠癌或最小残余病症的临床试验 2关于 "Clinical Trials for CRC with Targeted Therapies for BRAF and KRAS Mutations "的想法 Buenos días、 Mi Nombre es Agsutin Digerolamo, soy de Rosario, Argentina. 她的一个朋友患有腹膜转移性彩色直肠癌，病情很严重，她进行了免疫组织qímico和PCR检测，结果都发现突变是KRAS G12C。 我还做了 Folfox + Beva 的治疗，效果非常好，因此我得以进行了一次非常好的康复治疗，并摆脱了疾病的困扰。 经过一段时间后，腹腔植入的肿瘤出现，因此我们在布宜诺斯艾利斯市亚历山大-弗莱明研究所参加了 CRYSTAL 10 试验。遗憾的是，在随机对照中，我们选择了 FOLFIRI+Bevacizumab 方案作为对照。 请咨询您的朋友，他们是否知道您正在阿根廷或其他国家进行这项研究，或者是否有某种方式可以获得这项研究（Adagrasib + Cetuximab）所需的药物。 任何评论、意见、联系方式、建议或想法都将对您大有裨益。 从现在起，非常感谢。 Saludos.- 回复 Estimado Agustín, lamentamos mucho que esta persona esté enfrentando esta situación.Por otro lado, claramente tiene en usted un gran respaldo, alguien conocimiento sobre cómo identificar opciones óptimas de tests y tratamiento. Krystal-10 试验在 CABA 的另外两个地点进行，一个在拉里奥哈，另一个在维德玛（在此处查看阿根廷的 5 个地点列表）： https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04793958/ Adagrasib 在国外的销售点很多，在此也一一列出，还有 Adagrasib 产品制造商的联系方式。如需更多信息，请与我们联系。尽管如此，对已经注册的患者进行 "再随机化 "是不可能的。我想问一下，如果接受 Folfiri+Beva 后病情有所进展，是否存在 "重新随机化 "的可能性（许多临床试验都是这样设计的，而且越来越多）。 正如博客中所述，KRAS G12C 的另一种抑制剂是 Sotorasib。这是一项临床研究，有多个研究地点，但都在国外（最后还有联系数据）： https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04185883/ 如果寻找治疗变异的方法是一个机会，我们希望分享一些可能需要调查的方法的信息。 在欧洲开发的用于治疗腹膜间质瘀血的创新疗法在美洲仅有 CABA 的 Roffo 研究所提供：PIPAC（加压腹腔内气溶胶化疗）。请联系 Laura Lay 博士 ( lauralay@ymail.com ）关于这个主题的文章 (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03210298).由于喹莫特疗法很难进入腹膜，而其他方法（腹腔镜息肉切除术）又有很大的创伤性，因此喹莫特疗法是通过腹腔镜切口将气溶胶和预压剂应用于腹膜。 另一方面，在临床试验中，针对结直肠癌 MSS 患者，结合免疫治疗，也取得了一些有希望的结果。目前有一项第三阶段的国际临床试验，CABA 的 3 个研究机构正在进行临床试验： https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct05328908/ (可能其中之一就是弗莱明）。这项研究也是随机的，因此存在被分配到对照组的可能性。尽管如此，仍有一个选项值得注意，即*接受Stivarga（瑞戈非尼）或Lonsurf（第三梯队治疗）的患者：该研究*不*接受曾经服用过此类药物的患者。如果曾服用过这些药物，就不可能登记接受可能是免疫疗法的治疗。 如果我们能提供更多帮助，请与我们联系！ 发表回复 取消回复您的电子邮件地址将不会被公布。 必填字段被标记为*评论 * 命名 * 电子邮件 * 网站 在这个浏览器中保存我的名字、电子邮件和网站，以便我下次发表评论时使用。 Δ
Buenos días、 Mi Nombre es Agsutin Digerolamo, soy de Rosario, Argentina. 她的一个朋友患有腹膜转移性彩色直肠癌，病情很严重，她进行了免疫组织qímico和PCR检测，结果都发现突变是KRAS G12C。 我还做了 Folfox + Beva 的治疗，效果非常好，因此我得以进行了一次非常好的康复治疗，并摆脱了疾病的困扰。 经过一段时间后，腹腔植入的肿瘤出现，因此我们在布宜诺斯艾利斯市亚历山大-弗莱明研究所参加了 CRYSTAL 10 试验。遗憾的是，在随机对照中，我们选择了 FOLFIRI+Bevacizumab 方案作为对照。 请咨询您的朋友，他们是否知道您正在阿根廷或其他国家进行这项研究，或者是否有某种方式可以获得这项研究（Adagrasib + Cetuximab）所需的药物。 任何评论、意见、联系方式、建议或想法都将对您大有裨益。 从现在起，非常感谢。 Saludos.- 回复
Estimado Agustín, lamentamos mucho que esta persona esté enfrentando esta situación.Por otro lado, claramente tiene en usted un gran respaldo, alguien conocimiento sobre cómo identificar opciones óptimas de tests y tratamiento. Krystal-10 试验在 CABA 的另外两个地点进行，一个在拉里奥哈，另一个在维德玛（在此处查看阿根廷的 5 个地点列表）： https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04793958/ Adagrasib 在国外的销售点很多，在此也一一列出，还有 Adagrasib 产品制造商的联系方式。如需更多信息，请与我们联系。尽管如此，对已经注册的患者进行 "再随机化 "是不可能的。我想问一下，如果接受 Folfiri+Beva 后病情有所进展，是否存在 "重新随机化 "的可能性（许多临床试验都是这样设计的，而且越来越多）。 正如博客中所述，KRAS G12C 的另一种抑制剂是 Sotorasib。这是一项临床研究，有多个研究地点，但都在国外（最后还有联系数据）： https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04185883/ 如果寻找治疗变异的方法是一个机会，我们希望分享一些可能需要调查的方法的信息。 在欧洲开发的用于治疗腹膜间质瘀血的创新疗法在美洲仅有 CABA 的 Roffo 研究所提供：PIPAC（加压腹腔内气溶胶化疗）。请联系 Laura Lay 博士 ( lauralay@ymail.com ）关于这个主题的文章 (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03210298).由于喹莫特疗法很难进入腹膜，而其他方法（腹腔镜息肉切除术）又有很大的创伤性，因此喹莫特疗法是通过腹腔镜切口将气溶胶和预压剂应用于腹膜。 另一方面，在临床试验中，针对结直肠癌 MSS 患者，结合免疫治疗，也取得了一些有希望的结果。目前有一项第三阶段的国际临床试验，CABA 的 3 个研究机构正在进行临床试验： https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct05328908/ (可能其中之一就是弗莱明）。这项研究也是随机的，因此存在被分配到对照组的可能性。尽管如此，仍有一个选项值得注意，即*接受Stivarga（瑞戈非尼）或Lonsurf（第三梯队治疗）的患者：该研究*不*接受曾经服用过此类药物的患者。如果曾服用过这些药物，就不可能登记接受可能是免疫疗法的治疗。 如果我们能提供更多帮助，请与我们联系！