Inicio Blog Recursos Conversaciones sobre ensayos clínicos Ensayos clínicos para el CCR con terapias dirigidas para las mutaciones BRAF y KRAS Ensayos clínicos para el CCR con terapias dirigidas para las mutaciones BRAF y KRAS 6 de septiembre de 2023 - Por Lucha CRC Conversaciones sobre ensayos clínicos Compartir en Facebook Compartir en LinkedIn Compartir en Twitter Copie esta URL Compartir por correo electrónico Este mes, echaremos un vistazo a los ensayos en fase inicial de terapias dirigidas combinadas para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Existen terapias dirigidas para determinadas mutaciones (o variantes de esas mutaciones) en los tumores de cáncer colorrectal. A diferencia de otros tipos de cáncer, se ha demostrado una y otra vez que la monoterapia -el uso de un único fármaco de terapia dirigida- no es una estrategia eficaz en el cáncer colorrectal. En primer lugar, analizamos una estrategia innovadora de escalado de dosis en los dos primeros ensayos. Se trata de una nueva forma de realizar ensayos de escalado de dosis y es importante desde la perspectiva del paciente. He aquí por qué: Por lo general, los nuevos fármacos se someten primero a pruebas de seguridad, cuyo objetivo es determinar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada del nuevo fármaco. En estos estudios también se busca la dosis recomendada de fase II (RP2D) para probarla en ensayos de fase II. Una vez conocidas la seguridad y la eficacia de estos fármacos utilizados individualmente, se combinan con otros medicamentos y se vuelven a probar para obtener información sobre su seguridad y eficacia. En este formato, los pacientes pueden probar el fármaco en ensayos de monoterapia, pero suelen quedar excluidos de los ensayos de combinación porque el uso previo de monoterapia es casi siempre una exclusión. En estos dos ensayos de los que hablará Manju, esta novedosa estrategia de ensayo permite que el mismo paciente pruebe la monoterapia y, cuando progresa, la reciba como terapia combinada. Desde el punto de vista de las empresas farmacéuticas, ahorran tiempo y pueden probar eficazmente el fármaco en combinación en enfermedades en las que la monoterapia podría tener una utilidad muy limitada. Manju BRAF PF-07284892 en participantes con tumores sólidos avanzados Se trata de un ensayo no aleatorizado de 197 pacientes para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada de fase II como agente único y en combinación con lorlatinib, encorafenib + cetuximab o binimetinib, y evaluar la seguridad y la actividad clínica preliminar del agente único y de cada terapia combinada en tumores sólidos avanzados, incluido el cáncer colorrectal. Un par de brazos son relevantes para los pacientes con cáncer colorrectal. Uno es el brazo de monoterapia con PF07284892, que es un inhibidor de SHP2 (SHP2i). Este brazo es para pacientes con cáncer colorrectal con mutación BRAF V600E. Para el mismo grupo de pacientes, existe también la Cohorte 3, en la que se combina con encorafenib (inhibidor de BRAF) y cetuximab (inhibidor de EGFR) para el cáncer colorrectal con mutación BRAF V600E. La combinación de encorafenib + cetuximab está aprobada por la FDA para el cáncer colorrectal con mutación BRAF. En la Cohorte 3, se inscriben pacientes con exposición previa a esta combinación de fármacos y se les administrará el novedoso SHP2i. La cohorte 4 es la misma combinación, pero para pacientes sin exposición previa a encorafenib + cetuximab. La cohorte 5 incluye el novedoso binimetinib SHP2i, un inhibidor de MEK para pacientes con tumores sólidos mutantes de BRAF de clase III, incluido el cáncer colorrectal. La parte 2 tiene la misma combinación y los mismos pacientes, pero con escalada de dosis combinada. También hay una Parte 2 con SHP2i + encorafenib + cetuximab, pero en la que hay un escalado de dosis de SHP2i en esta combinación. Las DLT y los acontecimientos adversos se registrarán como criterios de valoración primarios, así como la tasa de respuesta global. Al igual que en un ensayo normal de fase I, se observará cómo actúan el fármaco y las combinaciones en el organismo. También observarán la duración de la respuesta y la respuesta global con los aumentos de dosis. Esta figura procede de este documento titulado La inhibición de SHP2 sensibiliza diversos tumores sólidos adictos a oncogenes al retratamiento con terapia dirigida https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0361 publicado en Cancer Discovery el 4 de agosto de 2023. Como se aprecia en el recuadro verde, la paciente pudo mantener el tratamiento con el inhibidor de SHP2 (PF07284892) en monoterapia y en combinación durante más de seis meses. PD: enfermedad progresiva; SD: enfermedad estable; uPR: respuesta parcial no confirmada. Drilon, Alexander, et al. "SHP2 Inhibition Sensitizes Diverse Oncogene-Addicted Solid Tumors to Re-treatment with Targeted Therapy". Cancer Discovery (2023): OF1-OF13. Un estudio para conocer el medicamento llamado PF-07799933 en personas con tumores sólidos avanzados Este ensayo de fase I cuenta con un total de 174 participantes con diversos tumores sólidos. Hablaré de la parte de este ensayo dedicada al cáncer colorrectal. El objetivo de este ensayo es conocer la seguridad y la eficacia antitumoral de un inhibidor pan-RAF (denominado PF-07799933) administrado como agente único y en combinación con cetuximab (inhibidor del EGFR) en personas con cáncer colorrectal con mutación de BRAF. Pan-RAF significa que se espera que actúe contra cánceres con mutación BRAF V600 y no V600. Los participantes en el ensayo con cáncer colorrectal con mutación de BRAF recibirán PF-07799933, un comprimido para tomar por vía oral, una o dos veces al día. También pueden recibir cetuximab. El cetuximab se administrará semanalmente (o cada dos semanas) en la clínica en forma de inyección por vía intravenosa (IV). En este ensayo se evaluarán diversos resultados relacionados con la seguridad y la tolerabilidad, así como criterios de valoración relacionados con la eficacia, como la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta, la tasa de control de la enfermedad, etc. Este ensayo está abierto en 34 lugares de estudio en Estados Unidos, Canadá e Israel. Maia KRAS La mutación KRAS está presente en más de un tercio de todos los cánceres colorrectales; en otras palabras, aproximadamente dos de cada cinco cánceres colorrectales son KRAS+ (mutados). Hasta hace pocos años, la mutación KRAS se consideraba históricamente "intratable". Dado que se asocia a la resistencia a la terapia dirigida contra el EGFR, agentes como el cetuximab (Erbitux®) y panitumumab (Vectibix ®) no forman parte del tratamiento estándar para pacientes con cáncer colorrectal con mutación de KRAS: Sólo se recomiendan para pacientes con KRAS de tipo salvaje (wtKRAS). En los últimos años, se han logrado avances sustanciales con inhibidores de nueva generación capaces de dirigirse específicamente a una de las muchas variantes de la mutación KRAS: la mutación G12C KRAS. Los más destacados de este tipo de inhibidores son adagrasib (anteriormente MRTX849; nombre comercial KRAZATI®de Mirati) y sotorasib (antes AMG 510; nombre comercial LUMAKRAS®de Amgen). Sin embargo, hay otras moléculas en desarrollo, con el objetivo de ampliar las dianas a otras variantes de KRAS, como G12D, G12V, G13C. Mencionaremos algunos de los ensayos en curso, que pueden ser de interés para los pacientes con cáncer de colon o recto con esta mutación. En ensayos de fase inicial, los inhibidores de KRASG12C como monoterapia (administrados solos) mostraron una eficacia inferior en pacientes con cáncer colorrectal en comparación con el cáncer de pulmón no microcítico. Por lo tanto, ahora se están investigando en ensayos clínicos estrategias combinadas para superar la resistencia. En una cohorte de 40 pacientes con cáncer colorrectal con el KRAS G12C mutación en el estudio de fase Ib CodeBreak 101, la combinación de sotorasib (oral) y panitumumab (intravenoso) mostraron una tasa de respuesta tumoral objetiva (ORR) de 30% y una tasa de control de la enfermedad (DCR) de 90%. Aunque se observaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (ATRT) en el 92,5% de los pacientes, ningún ATRT fue de grado > 3 (grave) ni dio lugar a la interrupción del tratamiento. El sitio web CodeBreak 101 El ensayo de fase I/II (NCT04185883) sigue reclutando pacientes e incluye otras combinaciones para pacientes con cáncer colorrectal. En el estudio KRYSTAL-1, 32 pacientes con cáncer colorrectal con la KRAS G12C mutación fueron tratados con adagrasib (oral) y cetuximab (intravenoso). La ORR fue de 46% entre 28 pacientes evaluables y la DCR fue de 100%. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 6,9 meses (los pacientes recibieron una media de tres líneas anteriores de tratamiento sistémico). El sitio web KRYSTAL-1 (NCT03785249) sigue reclutando pacientes; dados sus prometedores resultados, se está reclutando un ensayo de fase III con la combinación, ahora sólo para pacientes con cáncer colorrectal: KRYSTAL-10 (NCT04793958). Además, se ha realizado un ensayo de fase I (NCT05722327) La combinación de adagrasib, irinotecán y cetuximab está catalogada como "aún sin reclutar" en el M.D. Anderson (para agosto de 2023). Los primeros datos positivos se refieren a LY3537982 (Loxo/Lilly's KRAS G12C inhibidor, oral) en el ensayo de fase I (NCT04956640) para varios tipos de cáncer con esta mutación, incluido el colorrectal. Incluso como monoterapia, LY3537982 dio lugar a una ORR de 10% y una DCR de 90% en los 20 pacientes con cáncer colorrectal. En un brazo de ensayo para el cáncer de pulmón, mostró un perfil de seguridad favorable en pacientes tratados con una combinación con inmunoterapia (algo que supone un reto, en lo que respecta a los efectos secundarios). Además, resultó activo en pacientes con cáncer de pulmón que habían tomado previamente otro inhibidor de KRAS G12C. El ensayo está reclutando y en la parte de ampliación de dosis se utiliza el inhibidor administrado por vía oral solo o con otro agente en investigación (cetuximab, en el caso de pacientes con cáncer colorrectal). MRTX1133 es un inhibidor altamente selectivo de KRAS G12D mutación, que se está estudiando en un ensayo clínico de fase I/II (NCT05737706) para comprobar la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos malignos avanzados con esta mutación. Las cohortes de expansión en cáncer de páncreas, colorrectal y pulmón forman parte del diseño de este ensayo. Cuando hablamos de "terapias dirigidas", solemos referirnos a inhibidores de moléculas pequeñas (en su mayoría, pastillas) que pretenden actuar sobre una mutación específica. Sin embargo, también existen inmunoterapias "dirigidas", en forma de vacunas e incluso como terapia celular adoptiva (ACT). ELI-002 2P es un Vacuna tumoral dirigida contra RASAMPLIFY-201, con actividad antitumoral preliminar en adenocarcinoma ductal pancreático con mutación KRAS, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos demostrada en un estudio de fase I de escalada de dosis (AMPLIFY-201, NCT04853017; activo y sin reclutamiento de nuevos pacientes). Hay un ensayo de fase I/II en fase de reclutamiento, AMPLIFICAR-7P (NCT05726864) para pacientes con tumores sólidos con ciertos tipos de KRAS o NRAS variantes mutantes: G12D, G12R, G12V, G12A, G12C, G12S, G13D. Este ensayo es para pacientes con una tomografía computarizada que no muestra evidencia de enfermedad recurrente pero que son ADN tumoral circulante positivo y/o biomarcadores tumorales séricos elevados (como CA19-9 y CEA).a pesar del tratamiento estándar previo, que incluye cirugía y quimioterapia/radioterapia, si procede. Esta puede ser una opción para los pacientes dispuestos a someterse a un ensayo clínico para prevenir una recurrencia. Más información Una vez al mes, Maia y Manju dedican tiempo a desgranar importantes ensayos de investigación, consejos y sugerencias para nuestra comunidad. No deje de suscribirse a inscríbete en Fight CRC y únete a Comunidad en línea de COLONTOWN ¡para seguir recibiendo las actualizaciones más relevantes del mundo CRC! También puede seguir a Maia (@sassycell) y Manju (@manjuggm) para mantenerse al día sobre la investigación y los ensayos, y visite ClinicalTrials.gov para más información sobre los juicios. Ensayos clínicos son fundamentales para encontrar la cura del cáncer colorrectal. Como organización de defensa dedicada a apoyar y empoderar a una comunidad de pacientes, cuidadores y familias, Fight CRC se ha asociado con COLONTOWN para ofrecer una serie de blogs mensuales que destaquen todo lo que los pacientes necesitan saber sobre los ensayos clínicos y las mejores opciones de tratamiento disponibles. En esta serie, esperamos cubrir los ensayos prometedores que se están inscribiendo, las lecciones aprendidas de investigaciones anteriores, la logística y los recursos para unirse a un ensayo clínico, y proporcionar actualizaciones relevantes y oportunas para nuestra comunidad de cáncer de colon y recto. No deje de consultar estos recursos de lucha contra la CDN Buscador de ensayos clínicos Buscador de ensayos clínicos sobre cáncer colorrectal Folleto sobre ensayos clínicos de cáncer colorrectal Más conversaciones sobre ensayos clínicos Caquexia por cáncer (pérdida involuntaria de peso y apetito) Aspectos destacados de ASCO 2023 Aprender sobre el "botón azul" en el Día de los Ensayos Clínicos Charla informal sobre ensayos clínicos Ensayos clínicos para el cáncer colorrectal en estadio inicial o la enfermedad mínima residual 2 thoughts on "Clinical Trials for CRC with Targeted Therapies for BRAF and KRAS Mutations" Buenos días, Mi Nombre es Agsutin Digerolamo, soy de Rosario, Argentina. Una persona cercana tiene cáncer colorrectal con metástasis peritoneal, en estado avanzado, le hicieron el estudio inmunohistoqímico y PCR y en ambos se constató que la mutación es la KRAS G12C. Ya hizo el esquema Folfox + Beva, que fue muy bueno para contener la enfermedad, y eso le permitió tener una cirugía muy buena, en la que quedó libre de enfermedad. Luego de un tiempo la enfermedad apareció con implantes peritoneales, por lo que ingresamos al ensayo CRYSTAL 10 en el instituto Alexander Fleming de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Lamentablemente en la randomización nos toco la rama de control por lo que corresponde hacer el tratamiento con el esquema FOLFIRI + Bevacizumab. Quisiera consultarte si uds tienen conocimiento de que se esté realizando ese ensayo en otro lugar del país (Argentina) o en el extranjero, o si hay alguna forma de conseguir las drogas que propone el ensayo (Adagrasib + Cetuximab) Cualquier comentario, dato, contacto, sugerencia o idea sería de muchísima ayuda. Desde ya muchas gracias.- Saludos. Respuesta Estimado Agustín, lamentamos mucho que esta persona esté enfrentando esta situación. Por otro lado, claramente tiene en usted un gran respaldo, alguien con conocimiento sobre cómo identificar opciones óptimas de tests y tratamiento. El ensayo Krystal-10 se desarrolla en otros 2 sitios en CABA, uno en La Rioja y otro en Viedma (observe aquí las 5 locaciones listadas para Argentina): https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04793958/ Las locaciones en el extranjero son numerosas, también están allí listadas, así como el contacto del productor de Adagrasib. Sugerimos contactarlos para más información. Sin embargo, es improbable que accedan a "re-randomizar" a un paciente que ya está enrolado en el ensayo. Sugiero preguntar si existe la posibilidad de "cruzar" a la rama experimental si hay progresión al recibir Folfiri+Beva (muchos ensayos clínicos están diseñados de esa manera, cada vez más a menudo). Como se indica en el blog, otro inhibidor de KRAS G12C es Sotorasib. Este es un ensayo clínico con varias locaciones, pero todas en el extranjero (también con datos de contacto, al final): https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04185883/ Si bien buscar tratar la mutación es una oportunidad a aprovechar, quisiéramos compartir información sobre un par de opciones que quizás quiera investigar. Una alternativa innovadora para el tratamiento de metástasis peritoneales desarrollada en Europa está solo disponible en América en el Instituto Roffo, en CABA: PIPAC (quimioterapia intraperitoneal en aerosol presurizado). Puede contactar a la Dra Laura Lay ( lauralay@ymail.com ) sobre este tema (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03210298). Dado que lo quimioterapia difícilmente llega al peritoneo, y que otros métodos son muy invasivos (HIPEC), aquí la quimioterapia se aplica aerozolizada, y a presión, en el peritoneo, mediante incisiones laparoscópicas. Por otro lado, hay algunos resultados prometedores en ensayos clínicos para pacientes con cáncer colorrectal MSS, independientemente de mutaciones, en combinación con inmunoterapias. Hay un ensayo clínico de fase III con locaciones internacionales, 3 de los sitios en CABA aparecen como reclutando: https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct05328908/ (quizás uno de ellos sea el Fleming). El ensayo también es randomizado, así que existe la posibilidad de ser asignado a la rama de control. Sin embargo, es una opción a tener en cuenta, *antes* de recibir Stivarga (regorafenib) o Lonsurf (terapias de tercera línea): el ensayo *no* enrola pacientes que ya recibieron esas drogas. Haberlas recibido haría imposible inscribirse para recibir quizás las inmunoterapias. ¡Por favor, vuelva a contactarnos si podemos ofrecerle más ayuda! Dejar una respuesta Cancelar respuestaSu dirección de correo electrónico no se publicará. 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Buenos días, Mi Nombre es Agsutin Digerolamo, soy de Rosario, Argentina. Una persona cercana tiene cáncer colorrectal con metástasis peritoneal, en estado avanzado, le hicieron el estudio inmunohistoqímico y PCR y en ambos se constató que la mutación es la KRAS G12C. Ya hizo el esquema Folfox + Beva, que fue muy bueno para contener la enfermedad, y eso le permitió tener una cirugía muy buena, en la que quedó libre de enfermedad. Luego de un tiempo la enfermedad apareció con implantes peritoneales, por lo que ingresamos al ensayo CRYSTAL 10 en el instituto Alexander Fleming de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Lamentablemente en la randomización nos toco la rama de control por lo que corresponde hacer el tratamiento con el esquema FOLFIRI + Bevacizumab. Quisiera consultarte si uds tienen conocimiento de que se esté realizando ese ensayo en otro lugar del país (Argentina) o en el extranjero, o si hay alguna forma de conseguir las drogas que propone el ensayo (Adagrasib + Cetuximab) Cualquier comentario, dato, contacto, sugerencia o idea sería de muchísima ayuda. Desde ya muchas gracias.- Saludos. Respuesta
Estimado Agustín, lamentamos mucho que esta persona esté enfrentando esta situación. Por otro lado, claramente tiene en usted un gran respaldo, alguien con conocimiento sobre cómo identificar opciones óptimas de tests y tratamiento. El ensayo Krystal-10 se desarrolla en otros 2 sitios en CABA, uno en La Rioja y otro en Viedma (observe aquí las 5 locaciones listadas para Argentina): https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04793958/ Las locaciones en el extranjero son numerosas, también están allí listadas, así como el contacto del productor de Adagrasib. Sugerimos contactarlos para más información. Sin embargo, es improbable que accedan a "re-randomizar" a un paciente que ya está enrolado en el ensayo. Sugiero preguntar si existe la posibilidad de "cruzar" a la rama experimental si hay progresión al recibir Folfiri+Beva (muchos ensayos clínicos están diseñados de esa manera, cada vez más a menudo). Como se indica en el blog, otro inhibidor de KRAS G12C es Sotorasib. Este es un ensayo clínico con varias locaciones, pero todas en el extranjero (también con datos de contacto, al final): https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct04185883/ Si bien buscar tratar la mutación es una oportunidad a aprovechar, quisiéramos compartir información sobre un par de opciones que quizás quiera investigar. Una alternativa innovadora para el tratamiento de metástasis peritoneales desarrollada en Europa está solo disponible en América en el Instituto Roffo, en CABA: PIPAC (quimioterapia intraperitoneal en aerosol presurizado). Puede contactar a la Dra Laura Lay ( lauralay@ymail.com ) sobre este tema (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03210298). Dado que lo quimioterapia difícilmente llega al peritoneo, y que otros métodos son muy invasivos (HIPEC), aquí la quimioterapia se aplica aerozolizada, y a presión, en el peritoneo, mediante incisiones laparoscópicas. Por otro lado, hay algunos resultados prometedores en ensayos clínicos para pacientes con cáncer colorrectal MSS, independientemente de mutaciones, en combinación con inmunoterapias. Hay un ensayo clínico de fase III con locaciones internacionales, 3 de los sitios en CABA aparecen como reclutando: https://fightcolorectalcancer.org/clinical-trial/nct05328908/ (quizás uno de ellos sea el Fleming). El ensayo también es randomizado, así que existe la posibilidad de ser asignado a la rama de control. Sin embargo, es una opción a tener en cuenta, *antes* de recibir Stivarga (regorafenib) o Lonsurf (terapias de tercera línea): el ensayo *no* enrola pacientes que ya recibieron esas drogas. Haberlas recibido haría imposible inscribirse para recibir quizás las inmunoterapias. ¡Por favor, vuelva a contactarnos si podemos ofrecerle más ayuda!