Este mes, Manju y Maia repasan algunos aspectos destacados de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) celebrada recientemente en Chicago.

Manju comenta algunos resultados de ensayos de cáncer rectal localmente avanzado no metastásico, mientras que Maia habla de los ensayos DESTINY CRC-02 y NeoCol. Termina su sección con un estudio que compara las alteraciones genómicas entre el cáncer colorrectal de aparición temprana y el de aparición tardía.

Manju

La radiación puede omitirse de forma segura en pacientes seleccionados con cáncer de recto localmente avanzado

PROSPECT: ensayo aleatorizado de fase III de quimiorradiación neoadyuvante frente a quimioterapia neoadyuvante FOLFOX con uso selectivo de quimiorradiación seguida de escisión mesorrectal total para el tratamiento del cáncer rectal localmente avanzado.

Resumen LBA2

Este ensayo se inició en 2012, cuando el cáncer de recto localmente avanzado se trataba mediante el abordaje "clásico" de quimiorradiación y, a continuación, cirugía, tras lo cual los pacientes recibían quimioterapia adyuvante. En este ensayo con 1194 pacientes, los investigadores analizaron el papel de la radioterapia como parte de un abordaje neoadyuvante (administrado antes de la cirugía) para comparar la supervivencia libre de enfermedad (SLE), la supervivencia global y los perfiles de efectos secundarios.

Los pacientes reclutados tenían tumores rectales de riesgo intermedio, alto o medio, que eran cT1-T3 (estos tumores no habían crecido en todas las capas de la pared rectal) y tumores con ganglios positivos (o negativos) y eran elegibles para radioterapia y cirugía con preservación del esfínter. El objetivo era reducir la intensidad del tratamiento y omitir la radiación sin comprometer los resultados.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 al brazo de control, en el que recibían quimio-RT (radioterapia), luego cirugía y, por último, quimioterapia adyuvante. En el brazo experimental, las pacientes recibieron seis ciclos de FOLFOX, tras los cuales se les volvió a evaluar. Si sus tumores se reducían más de 20%, se les operaba a continuación. Si sus tumores no se reducían tanto, recibían quimio-RT y se les operaba a continuación. Los pacientes de ambos grupos recibieron quimioterapia adyuvante, pero el régimen y el número de ciclos fueron decididos por el equipo médico. En este ensayo, los efectos secundarios fueron registrados tanto por los médicos como por las pacientes. El ensayo tenía un diseño de no inferioridad, lo que a grandes rasgos significa que los resultados tenían que ser comparables (menos de 5% de diferencia en la SSE a cinco años) entre ambos brazos para considerarse positivos.

El ensayo fue positivo, ya que las tasas de recidiva local a cinco años y la SSE de cada brazo fueron bastante parecidas a las del otro brazo. Las tasas de respuesta patológica completa y el porcentaje de personas que recibieron quimioterapia en cada brazo también fueron comparables. El 9% de los pacientes que recibieron FOLFOX en primer lugar también recibieron quimio-RT, bien porque en la reestadificación sus tumores no se redujeron lo suficiente, bien porque no pudieron tolerar FOLFOX. El alcance de los efectos secundarios captados tanto por los clínicos como por los pacientes mostró que los efectos secundarios en cada brazo variaban antes y después de la cirugía. A los 12 meses del tratamiento, eran comparables entre los dos brazos. Se observó una mejor función intestinal y sexual en el grupo de FOLFOX. El equipo del ensayo concluyó que el FOLFOX neoadyuvante con quimio-RT sólo para quienes lo necesitaban se mostró como una opción de tratamiento segura y eficaz para un subgrupo de pacientes con cáncer de recto.

Para los pacientes interesados en saltarse la quimio-RT, es muy importante asegurarse de que su tumor es bastante similar al del grupo que obtuvo beneficios comparables al saltarse la quimio-RT en el ensayo. Es posible que la omisión de la quimio-RT deba equilibrarse con el deseo del paciente de un tratamiento no quirúrgico, lo que puede requerir que los pacientes reciban tanto quimio como quimio-RT como tratamiento neoadyuvante para reducir el tamaño del tumor, de modo que desaparezca por completo, lo que les permitiría omitir la cirugía.

Este ensayo amplía la idea de estrategias de tratamiento personalizadas para el cáncer de recto localmente avanzado empleando quimio, quimio-RT y cirugía según sea necesario para llegar a los resultados deseados y clínicamente apropiados para cada paciente.

Ensayo PRODIGE 23, fase III; la quimioterapia neoadyuvante con mFOLFIRINOX seguida de quimiorradioterapia, cirugía y quimioterapia adyuvante mejoró todos los resultados, incluida la supervivencia global, en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado en comparación con la quimiorradioterapia, cirugía y quimioterapia adyuvante estándar.    

PRODIGE-23: Terapia neoadyuvante total con mFOLFIRINOX frente a quimiorradiación preoperatoria en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado Resultados a 7 años de PRODIGE-23

Resumen LBA3504 

El objetivo del ensayo PRODIGE-23 con 461 pacientes era reducir las metástasis a distancia (metástasis en órganos alejados del recto), preservando al mismo tiempo las bajas tasas de recidiva local observadas con el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado.

El ensayo tenía dos brazos. El brazo de cuidados estándar incluía quimiorradiación, EMT (cirugía de escisión mesorrectal total) siete semanas después y mFOLFOX6 adyuvante durante 12 ciclos o capecitabina durante ocho ciclos. El brazo experimental incluyó quimioterapia de inducción con mFOLFIRINOX sin bolo de 5FU durante seis ciclos, luego quimio-RT seguida de EMT siete semanas después. A continuación, los pacientes recibieron seis ciclos de mFOLFOX6 o cuatro ciclos de capecitabina.

Los pacientes elegibles eran menores de 76 años, con cáncer de recto en estadio T3 o T4 según IRM con afectación ganglionar. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad, y los secundarios, la calidad de vida. La mediana de seguimiento fue de 82,2 meses. Estos son los resultados de este ensayo a los siete años.

Brazo	7Y Tasas de recurrencia	7Y Tasas metastásicas	7 años Supervivencia sin enfermedad	7Y Supervivencia sin metástasis	7Y Supervivencia global
TNT	5.3%	20.7%	67.6%	73.6%	81.9%
SOC	8.1%	27.7%	62.5%	65.5%	76.1%

En conclusión, la quimioterapia de inducción con mFOLFIRINOX antes de la quimio-RT mejora la supervivencia global en el cáncer de recto localmente avanzado. La SSE y la supervivencia libre de metástasis son duraderas, y la calidad de vida es similar o mejora con este abordaje. Esta es otra opción a considerar para los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado.

OPRA

Preservación sostenida de órganos en pacientes con cáncer rectal tratados con terapia neoadyuvante - Resultados a largo plazo del ensayo OPRA.

Resumen 3520

En este ensayo, los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado se asignaron aleatoriamente a un grupo de quimioterapia de inducción, en el que recibían primero quimioterapia seguida de quimio-RT (radioterapia), frente a un grupo de consolidación, en el que recibían primero quimio-RT, seguida de quimioterapia. Todos los pacientes fueron reevaluados al final de esta parte y, si presentaban una respuesta completa o casi completa (es decir, el grado en que el tumor desaparecía con el tratamiento), se les ofrecía observar y esperar o un tratamiento no quirúrgico. Con el tratamiento no quirúrgico, los pacientes tenían la opción de aplazar la cirugía hasta que se produjera un rebrote local. Si presentaban una respuesta incompleta, se les ofrecía la cirugía en ese momento para extirpar el recto junto con el tumor.

Los resultados del ensayo OPRA a tres años se presentaron en ASCO23 y muestran que no hubo diferencias en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) entre los brazos, pero hubo una tasa significativamente mayor de preservación de órganos en el brazo de quimioterapia de consolidación.

En la mediana de seguimiento de 5,1 años, a 75% de los pacientes del ensayo se les ofreció tratamiento no quirúrgico y las tasas fueron similares entre ambos brazos. 36% de los pacientes desarrollaron un rebrote local, 44% en el brazo de inducción y 29% en el brazo de consolidación. Las tasas de preservación de órganos a 5 años (cuántas personas conservaron su recto) fueron de 54% en el brazo de consolidación y 39% en el brazo de inducción. Cuando se producía un rebrote local, se realizaba una intervención quirúrgica denominada escisión mesorrectal total (EMT). No hubo diferencias en la SSE a cinco años entre la EMT en la reestadificación (cirugía inicial) y la EMT en el rebrote (cirugía de rescate posterior): Ambas fueron 64%. Esto demuestra que aplazar la cirugía sólo si había un rebrote local no afectaba a las probabilidades de estar libre de enfermedad a los cinco años.

A partir de estos resultados, parece que en el caso del cáncer de recto localmente avanzado, si se planifica quimioterapia, es seguro y eficaz administrarla de forma neoadyuvante (antes de la cirugía), lo que aumenta enormemente las posibilidades de obtener una RCC (respuesta clínica completa): Esto significa que existen múltiples métodos para detectar el tumor. En el caso de los pacientes que pudieron seguir un tratamiento no quirúrgico, cuando se sometieron a cirugía tras el rebrote local, no afectó a sus probabilidades de estar libres de enfermedad a los cinco años, en comparación con los que se sometieron a cirugía por adelantado.

Maia

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) en pacientes (pts) con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) HER2 sobreexpresante/amplificado (HER2+): resultados primarios del estudio multicéntrico, aleatorizado, de fase 2 DESTINY-CRC02 (NCT04744831)

Resumen 3501

He aquí una noticia para los pacientes colorrectales metastásicos HER+ (mCRC) que demuestra cómo a veces "menos es más".

El ensayo clínico internacional aleatorizado de fase II DESTINY-CRC02 evaluó la eficacia y seguridad de Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu^®) en pacientes con mCRC HER2-positivo a dos dosis diferentes (5,4mg/kg y 6,4mg/kg).

El estudio alcanzó su objetivo primario de tasa de respuesta objetiva confirmada (TROC), con una TROC de 37,8% en los 82 pacientes que recibieron la dosis inferior y de 27,5% en los 40 pacientes tratados con la dosis superior. Aunque algunos pacientes experimentaron acontecimientos adversos de grado 3, la seguridad general fue coherente con los perfiles conocidos de T-DXd. Los resultados favorecen la dosis más baja como el régimen óptimo de agente único para esta población de pacientes.

Ensayo clínico aleatorizado de fase III que compara la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante y el tratamiento estándar en pacientes con cáncer de colon localmente avanzado: El ensayo NeoCol (NCT01918527)

Resumen LBA3503

El ensayo NeoCol fue un estudio aleatorizado de fase III que comparó la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante y el tratamiento estándar en pacientes con cáncer de colon localmente avanzado (es decir, en estadio III con T3 y T4). "Neo" significa "nuevo"; "adyuvante" significa "coadyuvante"; "quimioterapia neoadyuvante" se refiere a la quimio administrada antes del tratamiento principal (que en este caso es la cirugía) para potenciarlo.

NeoCol fue un gran ensayo clínico danés que duró de 2013 a 2019. Los resultados mostraron que la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los dos años fue similar en los dos brazos, al igual que la supervivencia global (SG). Esto sugiere que la quimioterapia neoadyuvante no mejora los resultados de supervivencia en comparación con la cirugía inicial en pacientes con cáncer de colon localmente avanzado. Por otro lado, hubo ligeramente más complicaciones postoperatorias en el grupo estándar. También después de la intervención quirúrgica, más pacientes del grupo estándar recibieron una indicación de quimioterapia adyuvante (es decir, quimioterapia administrada para tratar de "limpiar" cualquier célula cancerosa restante que pudiera quedar después de la operación). En algunos casos, la quimioterapia administrada antes de la intervención redujo el tamaño del tumor y la estadificación. Todo esto indica que hay determinadas circunstancias en las que recibir quimioterapia antes de la cirugía puede tener resultados más favorables.

Se están analizando más a fondo los datos del ensayo.

Evaluación de las alteraciones genómicas en el cáncer colorrectal de aparición temprana frente al de aparición tardía

Resumen 3511

En ASCO 2023 se presentó un amplio estudio de pacientes con cáncer colorrectal de inicio precoz (EOCRC), cuyos hallazgos podrían abrir la puerta a la personalización de la terapia para estos pacientes "demasiado jóvenes para el cáncer colorrectal".

El objetivo de la investigación era evaluar las diferencias genómicas tumorales en pacientes con CCRE, definido como CCR en pacientes de edad 60 años.

La cohorte incluyó a más de 13.000 pacientes diagnosticados de cáncer de colon o recto en estadios I-III a los que se realizó la secuenciación del exoma completo como parte de su análisis de ctADN (ADN tumoral circulante) con el ensayo Signatera de Natera. Esta prueba suele denominarse "biopsia líquida", ya que se realiza a partir de una muestra de sangre.

El estudio estratificó sus análisis genómicos en función de si los pacientes presentaban una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-alta) o eran microsatélites estables (MSS), y también tuvo en cuenta si tenían una carga de mutaciones tumorales alta o baja (TMB-alta, TMB-baja). (La TMB es el número de cambios (denominados mutaciones genéticas) que se encuentran en el ADN de las células cancerosas; puede determinarse mediante pruebas de laboratorio que utilizan métodos de secuenciación de nueva generación (NGS)). El estudio también investigó las mutaciones tumorales prevalentes en cada subgrupo.

La mayoría de las diferencias mutacionales tumorales clínicamente significativas entre los pacientes de inicio precoz y los de inicio medio se encontraban en los subgrupos MSI-alto/TMB-alto y MSS/TMB-alto. Una descripción detallada de los resultados queda fuera del alcance de este artículo. Pero, por ejemplo:

Subgrupo MSI-alto/TMB-alto, pacientes de inicio precoz: La presencia de mutaciones HER2 y HER3 fue significativa (15,8% de las pacientes de este subgrupo tenían mutaciones HER2, y 13,1% tenían mutaciones HER3). Esto indica la necesidad de seguir investigando sobre la presencia de amplificaciones del HER (sin mutaciones) en este subgrupo, ya que existen tratamientos emergentes para las mismas.

Subgrupo MSS/TMB-alto, pacientes de inicio precoz: Las mutaciones POLE estaban presentes en casi 65% de los pacientes de inicio precoz; es decir, 3,3% de todos los tumores MSS. Los tumores con POLE tienden a estar hipermutados, y a los pacientes con mayor carga mutacional suele irles bien la inmunoterapia. Las pruebas de detección de TMB, especialmente en pacientes con EOCRC, pueden conducir a encontrar una nueva opción terapéutica.

En términos más sencillos, este estudio descubrió que existen diferencias únicas en la composición genética de los tumores de las pacientes con EOCRC en comparación con las que padecen AOCRC. Estas diferencias podrían utilizarse para desarrollar nuevos tratamientos contra el CROE.

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