Ensayos en la terapia de primera línea* para personas con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) en estadio IV.

En las Conversaciones sobre ensayos clínicos de este mes, nos centraremos en los ensayos sobre el tratamiento de primera línea* para personas con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) en estadio IV. *La terapia de primera línea se define como la primera terapia administrada tras el diagnóstico de cáncer colorrectal. En este blog, analizaremos el tratamiento de primera línea específicamente para pacientes con CCRm.

Maia, ¿puedes hablarnos de algunos ensayos clínicos para pacientes que están a punto de recibir terapia de primera línea para su CCR metastásico de los que deberíamos estar hablando?

El primer juicio que me gustaría destacar es NCT03953235: "Vacuna terapéutica contra el cáncer basada en neoantígenos, en combinación con el bloqueo de puntos de control inmunitarios (GO-005)".

Este ensayo clínico, en curso en varios lugares del país, recluta CRC con estabilidad de microsatélites (MSS). pacientes que reciben tratamiento de primera línea (1L) para el CCRm -y también los que recibieron esa primera línea para el mCRC y progresaron con ella, pero que no han recibido la siguiente. 

En este ensayo, los pacientes con determinadas mutaciones reciben una combinación de dos o tres inmunoterapias: una vacuna terapéutica prime/boost (denominada GRT-C903/GRT-R904), que se dirige a neoantígenos compartidos; un anti PD-1 (inhibidor del punto de control Nivolumab); y, en algunos casos, un anti-CTLA-4 (inhibidor del punto de control Ipilimumab). 

Las mutaciones objetivo son:

• BRAF_G466V
• CTNNB1_S37F 
• CTNNB1_S45F 
• CTNNB1_S45P 
• CTNNB1_T41A 
• ERBB2_Y772_A775dup 
• KRAS_G12C o NRAS_G12C 
• KRAS_G12D o NRAS_G12D 
• KRAS_G12V / KRAS_G13D 
• KRAS_Q61H o NRAS_Q61H 
• KRAS_Q61K o NRAS_Q61K 
• KRAS_Q61L o NRAS_Q61L 
• KRAS_Q61R o NRAS_Q61R 
• TP53_K132E 
• TP53_K132N 
• TP53_R213L 
• TP53_R249M 
• TP53_S127Y

Los neoantígenos son pequeños fragmentos proteicos que surgen como resultado de las mutaciones que se encuentran en el ADN de las células tumorales. No se encuentran en las células normales. Estos nuevos ("neo") antígenos parecen extraños a las células T, por lo que potencialmente pueden provocar respuestas muy potentes si las células T los consideran peligrosos. Los neoantígenos compartidos son aquellos antígenos nuevos y mutados que se sabe o se espera que sean comunes en un subconjunto de pacientes.

Una vacuna dirigida a estos neoantígenos pretende utilizarlos para activar la respuesta inmunitaria antitumoral del organismo con el fin de eliminar las células cancerosas.

Para más detalles (sobre diseño, admisibilidad, ubicaciones, etc.), consulte el registro de ensayos clínicos y informe preliminar de este ensayo. 

El siguiente juicio que me gustaría destacar es NCT04714983: * Inyecciones intratumorales (lesiones hepáticas) de adenovirus oncolítico llamado DNX-24.

Varios ensayos clínicos están investigando la *adición* de inmunoterapia, perioperatoriamente (antes o después de la cirugía), con la idea de volver a activar el propio sistema inmunitario para prevenir la recurrencia.

Con demasiada frecuencia, los pacientes desconocen estas opciones debido a ideas incorrectas sobre los ensayos clínicos ("los ensayos clínicos son un último recurso"; "siempre son alternativa a la atención estándar" -en lugar de un complemento, a veces). Además, es poco probable que los pacientes sepan que existen tales ensayos cuando los estudios no se ofrecen en el centro donde están siendo tratados.

No deje de consultar los conceptos erróneos sobre los ensayos clínicos!

Un paciente en estadio IV que desee someterse a una resección hepática con intención curativa puede querer considerar opciones para prevenir la recurrencia, que a veces se produce a pesar de la quimioterapia previa y/o de "barrido" ofrecida por el tratamiento estándar. 

Uno de esos ensayos es pequeño (en Moffitt Cancer Center de Tampa, Florida). En él se administra una inmunoterapia experimental (un virus oncolítico: un "virus que destruye el cáncer"), en forma de dos inyecciones administradas directamente en los tumores hepáticos antes de la cirugía. Es decir: Es para pacientes que acaban de recibir una terapia de primera línea (1L) para el escenario metastásico.

"La finalidad de este estudio es probar un adenovirus oncolítico experimental denominado DNX-2440 en pacientes con metástasis hepáticas multifocales (≥ 2 lesiones) resecables, a los que se ha programado una cirugía de resección hepática con intención curativa." Los pacientes recibirán dos inyecciones consecutivas intratumorales (es decir, dentro del tumor) de DNX-2440 en una lesión hepática metastásica antes de la cirugía de resección hepática. El agente ha sido desarrollado por investigadores del MD Anderson Cancer Center de Houston (Texas) y también se está probando para un cáncer cerebral difícil de tratar (glioblastoma). Más información este juicio.

Eso es muy perspicaz, Maia. Manju, ¿qué ensayos crees que son interesantes para nuestra comunidad?

La primera es BREAKWATER para los que tienen un Mutación BRAF V600e Este ensayo internacional, que cuenta con más de 77 centros, tiene por objeto averiguar si encorafenib más cetuximab (EC), solos o en combinación con quimioterapia, pueden mejorar los resultados clínicos en comparación con la quimioterapia actual de tratamiento estándar (SOC) en pacientes con mCRC mutante para BRAF V600E que aún no han iniciado ningún tratamiento. Aunque la combinación del doblete BEACON (encorafenib -un inhibidor de BRAF- y cetuximab -un anticuerpo dirigido contra el EGFR) funciona bien en un gran número de pacientes con un BRAF tumores con mutación V600e, tarde o temprano se desarrollan clones de resistencia (son grupos de células tumorales con otras alteraciones moleculares que pueden surgir/seleccionarse como resultado del tratamiento y hacer que éste deje de ser eficaz) y el tratamiento puede dejar de funcionar. 

Este ensayo es un esfuerzo para averiguar si la adición de quimioterapia al doblete BEACON puede retrasar la aparición de clones de resistencia. 

El ensayo cuenta con una fase inicial de seguridad de 60 pacientes para estudiar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de quimioterapia con terapia dirigida. Según tengo entendido, las pruebas preliminares de seguridad son cohortes iniciales de un estudio para determinar la seguridad y tolerabilidad de los nuevos fármacos o combinaciones que se están probando antes de asignar aleatoriamente a grandes grupos de pacientes a los brazos del ensayo. La siguiente parte del ensayo suele utilizar la información de la fase inicial de seguridad para informar a esa parte del ensayo. En este estudio preliminar de seguridad, hay dos cohortes: 1) EC+Folfiri y 2) EC+Folfox. Esto ayudará a identificar la combinación de terapia dirigida y quimioterapia que se utilizará en la segunda parte del ensayo. Una vez que se inscriban 30 pacientes evaluables en cada cohorte y completen el ciclo uno, se analizarán varios parámetros examinado. He oído que esta parte se hace inscribiéndose.

El ensayo cuenta con 930 participantes y tres brazos:

1. CE sola (terapia dirigida sola)
2. CE+Folfiri o EC+Folfox (terapia dirigida+quimio)
3. Folfox+Bev o Folfiri+Bev o Folfoxiri+Bev o Capox+Bev (SOC Quimio+brazo biológico)

Espero con impaciencia los resultados del estudio de seguridad. Los ensayos con CCR con mutación de BRAF son muy necesarios, ya que se trata de una forma muy agresiva de la enfermedad, y enfoques como este ensayo, que combina quimioterapia con terapia dirigida, pueden ayudar a mantener a raya la enfermedad durante más tiempo. Si la combinación resulta segura y tolerable, tal vez puedan ensayarse enfoques similares para el CCR con mutación de KRAS.

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