Ensayos clínicos para pacientes con cáncer colorrectal metastásico en estadio IV

Conversaciones sobre ensayos clínicos
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For this month’s Clinical Trials Conversations, we’re diving into trials in the first-line therapy for people with stage IV metastatic colorectal cancer (mCRC). First-line therapy is defined as the first-therapy given after a diagnosis of colorectal cancer. In this blog, we’re exploring first line therapy specifically for patients with mCRC.

Maia, ¿puedes hablarnos de algunos ensayos clínicos para pacientes que están a punto de recibir terapia de primera línea para su CCR metastásico de los que deberíamos estar hablando?

El primer juicio que me gustaría destacar es NCT03953235: "Vacuna terapéutica contra el cáncer basada en neoantígenos, en combinación con el bloqueo de puntos de control inmunitarios (GO-005)".

This clinical trial, ongoing at several locations nationwide, recruits microsatellite stability (MSS) CRC patients who are receiving first-line (1L) therapy for mCRC —and also those who received that firstline for mCRC and progressed on it, but who have not received the following line. 

En este ensayo, los pacientes con determinadas mutaciones reciben una combinación de dos o tres inmunoterapias: una vacuna terapéutica prime/boost (denominada GRT-C903/GRT-R904), que se dirige a neoantígenos compartidos; un anti PD-1 (inhibidor del punto de control Nivolumab); y, en algunos casos, un anti-CTLA-4 (inhibidor del punto de control Ipilimumab).

Las mutaciones objetivo son:

BRAF_G466V
CTNNB1_S37F 
CTNNB1_S45F 
CTNNB1_S45P 
CTNNB1_T41A 
ERBB2_Y772_A775dup 
KRAS_G12C o NRAS_G12C 
KRAS_G12D o NRAS_G12D 
KRAS_G12V / KRAS_G13D 
KRAS_Q61H o NRAS_Q61H 
KRAS_Q61K o NRAS_Q61K 
KRAS_Q61L o NRAS_Q61L 
KRAS_Q61R o NRAS_Q61R 
TP53_K132E 
TP53_K132N 
TP53_R213L 
TP53_R249M 
TP53_S127Y

Los neoantígenos son pequeños fragmentos proteicos que surgen como resultado de las mutaciones que se encuentran en el ADN de las células tumorales. No se encuentran en las células normales. Estos nuevos ("neo") antígenos parecen extraños a las células T, por lo que potencialmente pueden provocar respuestas muy potentes si las células T los consideran peligrosos. Los neoantígenos compartidos son aquellos antígenos nuevos y mutados que se sabe o se espera que sean comunes en un subconjunto de pacientes.

Una vacuna dirigida a estos neoantígenos pretende utilizarlos para activar la respuesta inmunitaria antitumoral del organismo con el fin de eliminar las células cancerosas.

Para más detalles (sobre diseño, admisibilidad, ubicaciones, etc.), consulte el registro de ensayos clínicos and preliminary informe from this trial.

El siguiente juicio que me gustaría destacar es NCT04714983: * Intra-tumoral (liver lesions) injections of oncolytic adenovirus called DNX-24

Several clinical trials are investigating the addition of immunotherapy, perioperatively (before or after surgery), with the idea of re-engaging the immune system itself to prevent recurrence.

Too often, patients are not aware of these options because of incorrect ideas about clinical trials (“clinical trials are a last resource";  “they are always alternative to standard of care” —instead of a complement, sometimes). Also, it’s unlikely that patients know such trials exist when the studies are not offered at the facility where they are being treated.

Un paciente en estadio IV que desee someterse a una resección hepática con intención curativa puede querer considerar opciones para prevenir la recurrencia, que a veces se produce a pesar de la quimioterapia previa y/o de "barrido" ofrecida por el tratamiento estándar. 

Uno de esos ensayos es pequeño (en Moffitt Cancer Center de Tampa, Florida). En él se administra una inmunoterapia experimental (un virus oncolítico: un "virus que destruye el cáncer"), en forma de dos inyecciones administradas directamente en los tumores hepáticos antes de la cirugía. Es decir: Es para pacientes que acaban de recibir una terapia de primera línea (1L) para el escenario metastásico.

"The purpose of this study is to test an experimental oncolytic adenovirus called DNX-2440 in patients with resectable multifocal (≥ 2 lesions) liver metastasis, who are scheduled to have curative-intent liver resection surgery.” Patients will receive two consecutive intra-tumoral (meaning within the tumor) injections of DNX-2440 into a metastatic liver lesion prior to surgery for liver resection. The agent was developed by researchers at MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, and is also in trials for a difficult to treat brain cancer (glioblastoma). Learn more about este juicio.

Eso es muy perspicaz, Maia. Manju, ¿qué ensayos crees que son interesantes para nuestra comunidad?

La primera es BREAKWATER para los que tienen un BRAF V600e mutation and who have mCRC.This international trial with over 77 locations is to find out whether encorafenib plus cetuximab (EC), alone or in combination with chemotherapy, can improve clinical outcomes compared to current standard of care (SOC) chemotherapy in patients with BRAF V600E-mutant mCRC who have not started any treatment yet. Though the BEACON doublet combination (encorafenib —a BRAF inhibitor— and cetuximab —an antibody targeting EGFR) works well for a large number of patients with a BRAF V600e mutated tumors, sooner or later resistance clones (these are groups of tumor cells with other molecular alterations that may arise/get selected as a result of treatment and render the treatment ineffective) develop and the treatment may stop working. 

Este ensayo es un esfuerzo para averiguar si la adición de quimioterapia al doblete BEACON puede retrasar la aparición de clones de resistencia. 

The trial has a 60 patient safety lead-in to look at the safety and tolerability of combining chemotherapy with targeted therapy. As I understand, safety lead-in are initial cohorts of a study to figure out the safety and tolerability of new drugs/combinations being tested before large sets of patients are randomized to the trial arms. The next part of the trial usually uses the information from the safety lead-in to inform that part of the trial. In this safety lead-in, there are two cohorts 1) EC+Folfiri and 2) EC+Folfox. This will help identify the targeted therapy+chemo combination that will be used in the second part of the trial. Once 30 evaluable patients are enrolled in each cohort and complete cycle one, several parameters will be examined.  I have heard this part is done enrolling.

This trial is an effort to find out if add cohorts of a study to figure out the safety and tolerability of new drugs/combinations being tested before large sets of patients are randomized to the trial arms. The next part of the trial usually uses the information from the safety lead-in to inform that part of the trial. In this safety lead-in, there are two cohorts 1) EC+Folfiri and 2) EC+Folfox. This will help identify the targeted therapy+chemo combination that will be used in the second part of the trial. Once 30 evaluable patients are enrolled in each cohort and complete cycle one, several parameters will be examinado.  I have heard this part is done enrolling.

El ensayo cuenta con 930 participantes y tres brazos:

  1. CE sola (terapia dirigida sola)
  2. EC+Folfiri or EC+Folfox (targeted therapy+chemo)
  3. Folfox+Bev or Folfiri+Bev or Folfoxiri+Bev or Capox+Bev (SOC Chemo+biological arm)

Espero con impaciencia los resultados del estudio de seguridad. Los ensayos con CCR con mutación de BRAF son muy necesarios, ya que se trata de una forma muy agresiva de la enfermedad, y enfoques como este ensayo, que combina quimioterapia con terapia dirigida, pueden ayudar a mantener a raya la enfermedad durante más tiempo. Si la combinación resulta segura y tolerable, tal vez puedan ensayarse enfoques similares para el CCR con mutación de KRAS.

Para saber más sobre ensayos clínicos, no deje de seguir nuestro serie de blogs highlighting various trials each month.

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