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Proyecto:  Microbioma intestinal y microambiente inmunitario del cáncer colorrectal humano primario y metastásico.

Importe de la subvención:  $400.000 en 2 años

Concedido por:  2017-2019

Subvención concedida en colaboración con Instituto de Investigación del Cáncerque aportó $200.000

Resumen

Dr. Sears’ work focuses on a novel and exciting hypothesis around the role bacteria play in altering the tumor microenvironment and how they impede the immune system’s ability to target and eliminate colon cancer.

La Dra. Sears es catedrática de Medicina, Oncología y Microbiología Molecular e Inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y en la Facultad de Salud Pública Bloomberg. Dirige el Programa del Microbioma del Instituto Bloomberg-Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer de la Universidad Johns Hopkins y es Directora de la Instalación Murina sin Gérmenes de la misma universidad. Es una experta en enfermedades infecciosas que ha estudiado la patogénesis del Bacteroides fragilis enterotoxigénico (ETBF), tanto en el laboratorio como en entornos clínicos, durante los últimos 25 años. El objetivo actual del laboratorio de Sears es determinar cómo la microbiota y bacterias específicas contribuyen a la carcinogénesis de colon. El laboratorio de Sears integra estudios en humanos y modelos de ratón, empleando métodos microbiológicos, bioinformáticos e inmunológicos. La Dra. Sears ha sido un miembro activo de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) durante más de 20 años, sirviendo a la Sociedad en numerosas capacidades. Desde noviembre de 2016, es Vicepresidenta de la Junta Directiva de la IDSA.

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Proyecto:  Investigación del cáncer colorrectal precoz (menores de 50 años) y tardío

Importe de la subvención:  $100.000 en 2 añosConcedido por:  2015-2016

Subvención concedida en colaboración con Michael’s Missionque contribuyó con $50,000

Resumen

Dr. de Miranda’s research focus involves increasing the ability of immune cells to recognize and eliminate cancer cells in individuals affected by cáncer colorrectal de aparición precoz. The immune system is able to recognize abnormal proteins created by cancer cells, and therefore this creates the potential to recognize and eliminate these cancer cells. Often, a vigorous anti-cancer immune reaction is not naturally generated in colorectal cancer patients. Dr. de Miranda’s research involved development of a strategy where cancer-specific proteins can be used to elicit immune responses against cancer cells. Cancer genomes will be analyzed by advanced sequencing technologies to determine which abnormal proteins can be used to stimulate anti-cancer immune responses in a personalized setting.

El Dr. de Miranda acumula más de siete años de experiencia en el estudio del cáncer colorrectal. Durante sus prácticas de licenciatura investigó algunos de los mecanismos que emplean las células cancerosas colorrectales para evitar ser detectadas por el sistema inmunitario. Posteriormente, este tema constituyó la base de su tesis doctoral. Dado que el cáncer colorrectal sigue siendo una de las causas más frecuentes de muerte por cáncer, el Dr. de Miranda tiene un gran interés en investigar esta enfermedad con el fin de mejorar las terapias para los pacientes.

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Proyecto:  Los factores de pluripotencia LIN28A/B promueven la progresión del cáncer colorrectal

Importe de la subvención:  $50,000

Concedido en:  2014

Resumen

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres humanos más frecuentes en todo el mundo, con aproximadamente 1,2 millones de nuevos casos al año. A pesar de los numerosos estudios sobre las bases moleculares del inicio y la progresión del tumor, el CCR sigue siendo uno de los principales responsables de la mortalidad por cáncer. Hasta la fecha, la cirugía convencional y la quimioterapia citotóxica son los tratamientos más comunes para los pacientes con CCR. La investigación básica basada en modelos de ratón modificados genéticamente (MMCG) tiene la gran ventaja de modelizar el inicio, desarrollo y progresión del tumor en el microentorno nativo de las células cancerosas. Se han creado muchos modelos de ratón con mutaciones en las vías que suelen mutar en el CCR y se utilizan ampliamente en los estudios sobre esta enfermedad. Sin embargo, estos modelos suelen desarrollar tumores benignos que rara vez progresan a cáncer altamente invasivo o metastásico, que son las principales causas de mortalidad asociada al CCR en humanos.

Lin28 es un gen evolutivamente conservado con funciones en la renovación de las células madre y la pluripotencia. En los mamíferos, LINin28 y su paralog LIN28B se expresan en gran medida en las células madre embrionarias (ESC) y en los embriones tempranos, mientras que se vuelven casi indetectables en la mayoría de los tejidos adultos. Sin embargo, se observan altos niveles de LIN28A y/o LIN28B en varios tipos de cáncer, incluido el CCR. Los mecanismos que suelen estar en juego durante el desarrollo embrionario temprano y la autorrenovación de las células madre suelen activarse de forma aberrante en el cáncer. El deterioro de la diferenciación es una característica común de las formas avanzadas de malignidad en humanos y muchas muestran un perfil de expresión génica similar al de las células madre embrionarias. Los autores proponen que LIN28 es un factor embrionario que contribuye a la transformación maligna durante el desarrollo del CCR. Los datos preliminares obtenidos mediante modelos murinos transgénicos mediados por LIN28 indican el impacto de la vía LIN28 en el inicio, crecimiento y progresión del CCR. Con este estudio, los autores pretenden aportar más información para el diseño de nuevas terapias dirigidas al tratamiento del CCR, así como proporcionar directrices para el futuro desarrollo de modelos murinos que imiten fielmente el CCR en fase avanzada.

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Proyecto:  Mejora de la terapia dirigida en el cáncer colorrectal mediante xenopacientes

Importe de la subvención: $100,000

Concedido por:  2012-2013

Resumen

El Dr. Bertotti ha creado una colección única de "xenopacientes", es decir, ratones a los que se han implantado y en los que viven más de 300 tumores diferentes de cáncer colorrectal humano. Cada tumor ha sido meticulosamente analizado en cuanto a expresión génica, exoma y vías celulares. Con esta beca, probó (en ratones y no en pacientes) cómo responden tumores humanos específicos con una genética definida a fármacos y combinaciones concretas. El trabajo de Bertotti también aceleró la búsqueda de biomarcadores, es decir, pruebas que podrían predecir qué fármaco funcionará para el cáncer colorrectal metastásico específico de un individuo.

El Dr. Bertotti ya ha dejado huella en la investigación del cáncer colorrectal. "Andrea ha destacado como uno de los jóvenes científicos más brillantes de nuestra institución", ha declarado el Dr. Paolo Comoglio, Director Científico del IRCC. Dirigió "un enorme esfuerzo institucional" para crear la biblioteca de tumores humanos analizados genéticamente y trasplantados a ratones. Con esas muestras de tumores humanos, el laboratorio se centrará en el 40 por ciento de las muestras de cáncer metastásico humano en las que el tumor se mantiene estable -pero no se reduce- cuando se trata con Erbitux (cetuximab).

Utilizando los modelos de ratón, el laboratorio probó un tratamiento combinado, añadiendo lapatinib (otro fármaco que actúa de forma similar pero en una vía distinta a la del Erbitux). Los científicos analizaron las células en busca de biomarcadores que predijeran la respuesta a los tratamientos, así como otras vías para las que pudieran desarrollarse nuevos fármacos.

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Proyecto:  Terapias dirigidas a la vía Hedgehog para el cáncer colorrectal metastásico

Importe de la subvención:  $45,000

Concedido en:  2011

Resumen

El Dr. Jon Chung estudió alternativas a la tradicional vía de señalización Hedgehog en células de cáncer de colon. Exploró la diafonía dentro de la célula entre las vías Hedgehog y Wnt y la búsqueda de fármacos que bloqueen ambas vías al mismo tiempo, deteniendo potencialmente el desarrollo del cáncer.

También estudió cómo interactúa Hedgehog con las vías de daño del ADN, una investigación que podría conducir a un tratamiento que destruyera las células cancerosas metastásicas.

De la propuesta de investigación del Dr. Chung:

“The Hedgehog signaling pathway has recently emerged as another key player in colorectal carcinogenesis and this pathway is progressively activated during metastasis.  The switch to Hedgehog pathway activation that occurs as tumors metastasize presents an opportunity for developing therapies for metastatic colorectal cancer.  My project will focus on targeting the Hedgehog pathway.”

Hedgehog es un gen fundamental para el desarrollo del embrión humano. Las señales controladas por el gen dirigen a las células para que se expresen como distintas partes del cuerpo con diferentes funciones. Cuando la expresión de Hedgehog no es normal, sus cambios pueden provocar cáncer, sobre todo el que se extiende a lugares distantes (metástasis).

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Proyecto:  Un estudio traslacional sobre la inhibición de AKT para tratar el cáncer colorrectal

Importe de la subvención:  $30,000

Concedido en:  2010

Resumen

Dr. Rona Yaeger studied the AKT signaling pathway in the cancer cell both clinically during a Phase II trial and in the laboratory, looking at how blocking the pathway affects cells.

• Para los pacientes con cáncer colorrectal avanzado con una tipo salvaje KRAS, realizó un ensayo clínico de fase II de un inhibidor de AKT: MK-2206. Su objetivo principal era comprobar si el fármaco oral reducía el tamaño de los tumores. También midió el tiempo hasta la progresión del cáncer, el tiempo de supervivencia y los efectos secundarios graves del tratamiento.
• En el laboratorio, analizó modelos de mutación de KRAS, buscando formas de inhibir la vía PI3K/AKT y/o la vía MEK/ERK. Algunos tumores con mutación de KRAS pueden ser sensibles al bloqueo de una o ambas vías, pero ella esperaba que algunos fueran resistentes. Comprender cómo responden o resisten los tumores con mutación de KRAS a la inhibición de MEK y AKT ayudará a individualizar a los pacientes en el futuro para los ensayos clínicos de fármacos dirigidos a estas vías.

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Proyecto:  Modulación epigenética de las células madre del cáncer colorrectal para la inmunoterapia

Importe de la subvención:  $30,000

Concedido en:  2009

Resumen

El doctor Jeffrey Chou estudió formas de hacer que las células madre del cáncer colorrectal fueran más vulnerables al propio sistema inmunitario del organismo.

Trabajó tanto con cultivos celulares como con ratones especialmente criados para ver si el fármaco decitabina aumentaba los niveles de una proteína específica que induce una fuerte respuesta inmunitaria. De ser así, una combinación de decitabina y una vacuna contra esa proteína podría ser un tratamiento eficaz para el cáncer colorrectal avanzado.

Los tumores colorrectales están compuestos por diferentes tipos de células. Un pequeño número de células tumorales tienen la capacidad de desplazarse desde el lugar en el que se desarrollaron inicialmente a nuevas zonas del organismo para establecer nuevos tumores. Las células con esta propiedad se denominan células madre iniciadoras del cáncer. Estas células son especialmente resistentes a la quimioterapia. Incluso si se elimina 99% de un tumor mediante quimioterapia u otro tratamiento, pero quedan células madre cancerosas, el tumor volverá a crecer y seguirá extendiéndose.

Una forma de destruir las células madre cancerosas es aprovechar el propio sistema inmunitario del organismo para que las reconozca como una amenaza y las elimine. Normalmente, el sistema inmunitario acepta las proteínas del cáncer como parte normal del organismo y básicamente las ignora.

Sin embargo, unas proteínas especiales conocidas como antígenos testiculares/cancerígenos (ATC) estimulan la respuesta inmunitaria en muchos tipos de cáncer. Los ATC sólo se encuentran en las células de los testículos, donde son invisibles para el sistema inmunitario, y en algunos cánceres. Dado que no se encuentran en el tejido normal fuera de los testículos, un ataque del sistema inmunitario a las células con CTA puede dirigirse contra el cáncer y dejar tranquilas a las células sanas, lo que resulta ideal para el tratamiento del cáncer.

Por desgracia, las células del cáncer colorrectal tienen niveles muy bajos de ATC, por lo que los tratamientos para el cáncer colorrectal avanzado que evocan una respuesta inmunitaria (inmunoterapia) no han sido muy eficaces. Sin embargo, datos preliminares muestran que el fármaco decitabina aumenta los niveles de ATC en muchos tipos de cáncer, lo que permite a las células del sistema inmunitario reconocerlos y eliminarlos.

Un antígeno canceroso/testicular (NY-ESO-1) induce una fuerte respuesta inmunitaria en las células cancerosas. Se han descubierto unas células inmunitarias denominadas linfocitos T citotóxicos (CTL) que pueden reconocer y eliminar específicamente las células productoras de NY-ESO-1. Cuando se tratan células de cáncer colorrectal con decitabina en el laboratorio, los CTL específicos de NY-ESO-1 eliminan las células cancerosas, pero no las normales o no tratadas.

El Dr. Chou partió de estos conocimientos en su investigación, planteándose tres preguntas:

• ¿El tratamiento de cultivos de células madre de cáncer colorrectal con decitabina aumentará los niveles de NY-ESO-1 en dichas células?
• Si se tratan células de cáncer colorrectal con decitabina e inmunoterapia (linfocitos T citotóxicos) y se trasplantan a ratones, ¿desarrollarán cáncer los ratones?
• ¿Puede el tratamiento con decitabina de ratones que ya tienen tumores cancerosos ralentizar el crecimiento del tumor o destruirlo por completo?

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Proyecto:  Los microARN, nuevos biomarcadores pronósticos en el cáncer colorrectal

Importe de la subvención:  $30,000

Concedido en:  2008

Resumen

El Dr. Yaguang Xi recibió la primera beca de investigación de Fight Colorectal Cancer. La beca de la Dra. Xi, que se concedió por concurso a través del proceso de revisión por pares de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, constaba de dos partes.

En su investigación anterior, el Dr. Xi buscó micro-ARN, diminutos fragmentos de material genético que ayudan a regular las funciones celulares. Identificó una serie de micro-ARN que tenían niveles más altos en las células de cáncer colorrectal que en las células normales.

Durante la primera parte de su investigación subvencionada, el Dr. Xi examinó el impacto que tienen los altos niveles de estos micro-ARN específicos en la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia con 5-FU, Eloxatin y Camptosar. Si las células de tumores con altos niveles de micro-ARN no responden bien a estos fármacos, podría indicar que la reducción de la cantidad de estos micro-ARN en las células cancerosas podría aumentar la eficacia de la quimioterapia, identificando así un nuevo método prometedor para mejorar el tratamiento del cáncer colorrectal.

En la segunda parte, el Dr. Xi buscó micro-ARN en los tumores de cientos de personas con cáncer colorrectal en estadio II o III que habían sufrido una recidiva, e intentó determinar si la presencia de micro-ARN específicos se correlacionaba con un resultado favorable o desfavorable para el paciente. Este estudio podría proporcionar marcadores para identificar a los pacientes que necesitan un tratamiento adyuvante agresivo tras la cirugía para prevenir la recidiva.